https://ansm.sante.fr/actualites/progestatifs-et-risque-de-meningiomes-intracraniens-le-bmj-publie-une-etude-epidemiologique-francaise

Etude d’EPI-PHARE publiée au BMJ
https://www.bmj.com/content/384/bmj-2023-078078

1. Noémie Roland, médecin généraliste et épidémiologiste,
   2. Anke Neumann, statisticienne principale,
   3. Léa Hoisnard, épidémiologiste,
   4. Lise Duranteau, endocrinologue et gynécologue,
   5. Sébastien Froelich, professeur de neurochirurgie,
   6. Mahmoud Zureik, professeur d’épidémiologie et chef de service,
   7. Alain Weill, épidémiologiste senior et directeur adjoint

Affiliations des auteurs
1. Correspondance à : N Roland noemie.roland@assurance-maladie.fr (@NoemieRoland11 @EPIPHARE sur X)

– Accepté le 22 février 2024

RÉSUMÉ
Objectif Évaluer le risque de méningiome intracrânien associé à l’utilisation de certains progestatifs.
Conception Étude nationale cas-témoins.
Cadre Système National des Données de Santé (SNDS) français.

Participants :  Sur un total de 108 366 femmes, 18 061 femmes vivant en France et ayant subi une chirurgie intracrânienne pour un méningiome entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018 (périodes d’inclusion restreintes pour les systèmes intra-utérins) ont été considérées comme faisant partie du groupe de cas. Chaque cas a été apparié à cinq témoins pour l’année de naissance et la région de résidence (90 305 témoins).

Principaux critères d’évaluation : Des progestatifs sélectionnés ont été utilisés : progestérone, hydroxyprogestérone, dydrogestérone, médrogestone, acétate de médroxyprogestérone, promegestone, diénogest et lévonorgestrel intra-utérin. Pour chaque progestatif, l’utilisation a été définie par au moins une dispensation dans l’année précédant la date index (dans les trois ans pour les systèmes intra-utérins au lévonorgestrel de 13,5 mg et dans les cinq ans pour ceux de 52 mg). La régression logistique conditionnelle a été utilisée pour calculer le rapport de cotes pour chaque association méningiome progestatif.

Résultats L’âge moyen était de 57,6 ans (écart-type 12,8). Les analyses ont montré un excès de risque de méningiome avec l’utilisation de médrogestone (42 cas exposés/18 061 cas (0,2 %) contre 79 témoins exposés/90 305 témoins (0,1 %), odds ratio 3,49 (intervalle de confiance à 95 % 2. 38 à 5,10)), acétate de médroxyprogestérone (injectable, 9/18 061 (0,05 %) v 11/90 305 (0,01 %), 5,55 (2,27 à 13,56)), et promegestone (83/18 061 (0,5 %) v 225/90 305 (0,2 %), 2,39 (1,85 à 3,09)). Cet excès de risque était dû à une utilisation prolongée (≥ un an). Les résultats n’ont montré aucun excès de risque de méningiome intracrânien pour les systèmes intra-utérins à la progestérone, à la dydrogestérone ou au lévonorgestrel. Aucune conclusion n’a pu être tirée concernant le diénogest ou l’hydroxyprogestérone en raison du faible nombre de personnes ayant reçu ces médicaments. Un risque fortement accru de méningiome a été observé pour l’acétate de cyprotérone (891/18 061 (4,9%) v 256/90 305 (0,3%), odds ratio 19,21 (intervalle de confiance à 95% 16,61 à 22,22)), l’acétate de nomégestrol (925/18 061 (5. 1%) v 1121/90 305 (1.2%), 4.93 (4.50 à 5.41)), et l’acétate de chlormadinone (628/18 061 (3.5%) v 946/90 305 (1.0%), 3.87 (3.48 à 4.30)), qui ont été utilisés comme contrôles positifs pour l’utilisation.

Conclusions
L’utilisation prolongée de médrogestone, d’acétate de médroxyprogestérone et de promégestone augmente le risque de méningiome intracrânien. Le risque accru associé à l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone injectable, un contraceptif largement utilisé, et la sécurité des systèmes intra-utérins au lévonorgestrel sont de nouvelles découvertes importantes.

Introduction
Les méningiomes représentent 40 % des tumeurs primaires du système nerveux central. L’incidence des méningiomes aux États-Unis est de 9,5 pour 100 000 personnes-années. Les méningiomes sont pour la plupart des tumeurs histologiquement bénignes à croissance lente, mais ils peuvent néanmoins comprimer les tissus cérébraux adjacents et les patients peuvent donc avoir besoin d’une décompression chirurgicale.

L’incidence des méningiomes augmente avec l’âge, avec une forte hausse après l’âge de 65 ans. Inversement, les méningiomes sont rares avant l’âge de 35 ans.

D’autres facteurs de risque reconnus pour les méningiomes sont le fait d’être une femme, l’exposition intracrânienne aux rayonnements ionisants, la neurofibromatose de type 2 et, comme cela n’a été démontré que récemment, l’utilisation prolongée (≥un an) de doses élevées de trois puissants progestatifs : l’acétate de cyprotérone, l’acétate de chlormadinone et l’acétate de nomégestrol.

Le lien entre les hormones sexuelles féminines, en particulier la progestérone, et les méningiomes intracrâniens est biologiquement plausible. Des récepteurs de progestérone sont présents dans plus de 60 % des méningiomes et il a été observé que le volume de ces tumeurs augmentait pendant la grossesse et diminuait après l’accouchement. Cependant, une grossesse antérieure ne semble pas être un facteur de risque univoque de méningiome. Des études ont également montré un lien, bien que faible, entre le cancer du sein et les méningiomes.

Aucune association significative entre les hormones féminines exogènes et le risque de méningiome n’a été démontrée à ce jour pour les contraceptifs hormonaux (pilules combinées ou progestatives). Par ailleurs, les données concernant le traitement hormonal substitutif de la ménopause sont contradictoires. Plusieurs études ont montré un léger excès de risque de méningiome associé à l’utilisation des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause, alors que d’autres n’ont rapporté aucun effet délétère de ces molécules. En revanche, l’excès de risque de méningiome observé avec l’utilisation de fortes doses d’acétate de cyprotérone chez les femmes cis, les hommes,  et les femmes trans s’est révélé très élevé et un peu plus faible, mais toujours substantiel, pour l’acétate de chlormadinone et l’acétate de nomégestrol. L’arrêt de chacun de ces trois progestatifs conduit généralement à une réduction du volume du méningiome, ce qui permet d’éviter la chirurgie et ses risques de complications pour la plupart des patientes.

On ne sait toujours pas si les progestatifs autres que ces trois progestatifs oraux à fortes doses ont un effet similaire en fonction de leur voie d’administration. Notre étude visait à évaluer le risque de méningiome intracrânien en vie réelle associé à l’utilisation de progestatifs d’une liste étendue (progestérone, hydroxyprogestérone, dydrogestérone, médrogestone, acétate de médroxyprogestérone, promegestone, diénogest et systèmes intra-utérins au lévonorgestrel) avec différentes voies d’administration (orale, percutanée, intravaginale, intramusculaire et intra-utérine). Si certains des progestatifs étudiés sont utilisés en France (promégestone) ou dans quelques pays seulement (médrogestone), d’autres sont largement utilisés dans le monde à des doses et pour des indications variées (progestérone, lévonorgestrel, hydroxyprogestérone, médroxyprogestérone) (tableau complémentaire A). Certains progestatifs peuvent également présenter un risque à certaines doses lorsqu’ils sont utilisés sur une longue période, mais pas à des doses plus faibles ou lorsqu’ils sont utilisés sur une courte période. Nos objectifs secondaires étaient de décrire les caractéristiques des femmes du groupe de cas (âge, grade et localisation anatomique des méningiomes) et d’estimer le nombre de méningiomes traités chirurgicalement attribuables à l’utilisation des progestatifs concernés.

Méthodes de travail
Conception de l’étude et source des données
Cette étude observationnelle basée sur la population a utilisé des données provenant du Système National des Données de Santé (SNDS). Compte tenu de l’analyse de situations d’exposition multiples (différentes définitions de l’exposition et périodes de recul) dans notre étude, nous avons opté pour un modèle cas-témoins plutôt que pour une étude de cohorte, ce qui nous a permis d’inclure des utilisateurs de longue durée des médicaments considérés.

La base de données SNDS contient des informations sur tous les remboursements de dépenses de santé pour plus de 99 % de la population résidant en France et est liée à la base de données des sorties d’hôpitaux français. Le SNDS est actuellement l’une des plus grandes bases de données de soins de santé au monde et est largement utilisé dans les études pharmaco-épidémiologiques.

Définition des cas et sélection des témoins
Les cas éligibles dans cette étude sont les femmes résidant en France, de tous âges, opérées d’un méningiome intracrânien entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018. Pour chaque cas, la date de début de l’admission à l’hôpital correspondante a marqué la date d’indexation. Les femmes dont la grossesse avait débuté dans les deux années précédant la date index ont été exclues de l’étude (les grossesses étaient définies comme celles ayant abouti à un accouchement ou à une interruption médicale de grossesse après 22 semaines d’aménorrhée).

La chirurgie du méningiome intracrânien a été définie par la combinaison simultanée des diagnostics et actes suivants enregistrés pour un même séjour hospitalier : une tumeur méningée (codes D32, D42, ou C70 selon la 10ème révision de la Classification Internationale des Maladies (CIM-10)) codée comme diagnostic principal de l’admission à l’hôpital et un acte de chirurgie intracrânienne (tableau complémentaire B). Ces codes ont déjà été utilisés dans nos études précédentes.

Cinq femmes du groupe témoin ont été aléatoirement appariées à chaque femme du groupe cas pour l’année de naissance et la région de résidence (« département », une subdivision géographique française, n=101). La traçabilité des contrôles dans le SNDS a été assurée en sélectionnant uniquement les femmes ayant eu au moins un service remboursé dans l’année civile précédant la date de l’index et dans les deux à trois années civiles précédant la date de l’index. Ce critère a également été appliqué à la sélection des cas.

Pour les analyses relatives aux systèmes intra-utérins, des sous-ensembles de ces cas et des témoins appariés ont été pris en compte pour garantir des périodes de recul suffisamment longues. Pour les systèmes intra-utérins hormonaux contenant 52 mg de lévonorgestrel et les dispositifs intra-utérins en cuivre, les cas et les témoins des années 2011 à 2018 ont été retenus. Pour les systèmes intra-utérins hormonaux contenant 13,5 mg de lévonorgestrel, la période d’inclusion a été restreinte à 2017-2018 (début de la commercialisation en France en 2013).

Définition de l’exposition
L’exposition au progestatif considéré a été définie selon la classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC) de l’OMS. La liste comprenait la progestérone (orale et intravaginale : 100, 200 mg (code ATC G03DA04) ; percutanée : 25 mg par barre (G03DA04)), dydrogestérone (10 mg, ou en association avec des œstrogènes : 5 ou 10 mg (G03DB01, G03FA14, G03FB08)), hydroxyprogestérone (500 mg (G03DA03)), médrogestone (5 mg (G03DB03)), promégestone (0,125, 0,25, ou 0. 5 mg (G03DB07)), acétate de médroxyprogestérone (contraceptif injectable, 150 mg/3 ml (G03AC06, L02AB02 partiellement)), diénogest (en association avec l’œstrogène, 2 mg (G03FA15)), lévonorgestrel (systèmes intra-utérins de 52 mg (G02BA03) ; systèmes intra-utérins de 13,5 mg (G02BA03)) (tableaux supplémentaires C et D). La drospirénone, qui est un dérivé de la spironolactone, n’étant pas remboursée en France, nous n’avons pas pu accéder aux données concernant son utilisation. Nous avons donc choisi d’étudier l’utilisation de la spironolactone (25, 50 et 75 mg), même si ses indications peuvent être très différentes. Le code utilisé pour identifier la spironolactone est C03DA01. Les indications de ces différents progestatifs en France sont disponibles dans le tableau 1 (voir le lien vers l’étude).

Pour les progestatifs oraux, intravaginaux, percutanés ou intramusculaires, l’exposition a été définie comme au moins une dispensation du progestatif concerné au cours des 365 jours précédant la date d’index. Pour les progestatifs intra-utérins, une dispensation a été recherchée dans les trois ans précédant la date d’index pour le lévonorgestrel 13,5 mg (la durée d’efficacité de ce système intra-utérin étant de trois ans avant tout changement ou retrait du dispositif) et dans les cinq ans précédant la date d’index pour les systèmes intra-utérins au lévonorgestrel 52 mg (durée d’efficacité contraceptive de cinq à six ans selon les recommandations en vigueur pendant la période d’étude).

L’exposition a été décrite par trois modes pour chaque progestatif comme suit : 1) exposition au progestatif concerné, 2) exposition au cours des trois années précédant la date d’index à au moins un des trois progestatifs à forte dose connus pour augmenter le risque de méningiome (c’est-à-dire l’acétate de chlormadinone, l’acétate de nomégestrol et l’acétate de cyprotérone), et 3) absence d’exposition au progestatif concerné ou aux trois progestatifs à forte dose (la référence pour les analyses).

Définition des covariables
La description des caractéristiques sociodémographiques et médicales comprenait l’âge, la région de résidence, l’existence d’une neurofibromatose de type 2 (code ICD-10 Q85.1), et, pour les cas uniquement, l’année de la chirurgie, le site anatomique (base antérieure, moyenne ou postérieure du crâne, convexité, falx et tentorium, autres ; tableau complémentaire C), et le degré de sévérité du méningiome (selon la classification de l’OMS : bénin, malin, ou atypique, tableau complémentaire E).

La radiothérapie adjuvante a également été recherchée entre trois mois avant la date de l’index et six mois après (tableau complémentaire F). En outre, la mortalité toutes causes confondues deux et cinq ans après la date de l’index a été évaluée chez les cas, ainsi que l’utilisation de médicaments antiépileptiques au cours de la troisième année après la date de l’index (tableau supplémentaire G).

Analyse statistique
Des modèles de régression logistique conditionnés sur des paires appariées ont été utilisés pour estimer les rapports de cotes et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % pour l’association entre l’exposition aux progestatifs étudiés et le méningiome (rapport de cotes de l’exposition par rapport à la non-exposition). En outre, l’effet des antécédents de neurofibromatose de type 2 sur le risque de méningiome a été estimé, ainsi que l’effet de l’exposition à l’acétate de chlormadinone, à l’acétate de nomégestrol et à l’acétate de cyprotérone, qui servent tous de contrôles positifs pour l’exposition afin de valider nos résultats. Parallèlement, l’exposition à un dispositif intra-utérin en cuivre a été utilisée comme contrôle négatif de l’exposition (codes dans le tableau complémentaire H).

Le risque de méningiome associé à l’utilisation de progestatifs a également été estimé pour chaque progestatif oral, percutané, intravaginal et intramusculaire en fonction de la durée d’utilisation : à court terme (au moins une dispense dans l’année précédant la date de l’index mais aucune dispense dans la deuxième année précédant la date de l’index) et à long terme (au moins une dispense dans l’année précédant la date de l’index et au moins une dispense dans la deuxième année précédant la date de l’index).

La fraction attribuable à la population a été approximée à partir de l’odds ratio obtenu pour chaque progestatif. La formule utilisée était la suivante : fraction attribuable à la population=pc (1-1/rapport de cotes), où pc est la prévalence de l’utilisation du progestatif concerné (exposition isolée) parmi les cas. Enfin, des analyses de sensibilité ont été réalisées. Les analyses ont été stratifiées en fonction de l’âge (<35 ans, 35-44 ans, 45-54 ans, 55-64 ans et ≥65 ans) et de la localisation et du degré de gravité des tumeurs chaque fois qu’une association positive a été trouvée entre l’exposition au progestatif considéré et la chirurgie du méningiome.

Les données ont été analysées à l’aide du logiciel SAS version 9.4 (SAS Institute Inc). Une valeur P inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative (tests à deux tailles).

Déontologie
La présente étude a été autorisée par le décret 2016-1871 du 26 décembre 2016. En tant qu’utilisateur permanent autorisé du SNDS, l’équipe de l’auteur a été dispensée de l’approbation du comité d’examen institutionnel. Ce travail a été déclaré, avant sa mise en œuvre, sur le registre des études du groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE avec la référence du registre T-2023-01-437.

Participation des patients et du public
La liste des progestatifs d’intérêt (tableau complémentaire B) a été établie en concertation avec un conseil scientifique temporaire composé de représentants de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, d’associations de patients et de professionnels de santé (neurochirurgie, endocrinologie, gynécologie et médecine générale).

Résultats
Description des cas et des témoins
Au total, 108 366 femmes ont été incluses dans l’étude au cours de la période d’inclusion de 2009 à 2018, dont 18 061 femmes dans le groupe des cas ont été appariées à 90 305 dans le groupe des témoins (voir tableau 1 dans le lien vers l’étude).

Parmi eux, 15 162 cas et 75 810 témoins ont été retenus pour les analyses des systèmes intra-utérins et des dispositifs intra-utérins en cuivre utilisant 52 mg de lévonorgestrel (période d’inclusion restreinte : 2011 à 2018) (tableau complémentaire A) et 4048 cas et leurs 20 240 témoins pour l’analyse des systèmes intra-utérins de 13,5 mg de lévonorgestrel (2017-18) (tableau complémentaire B). Les descriptions des cas et des témoins pour les analyses des dispositifs intra-utérins sont détaillées dans les tableaux supplémentaires I et J.
L’âge moyen de toutes les femmes était de 57,6 ans (écart-type de 12,8 ans). Les groupes d’âge les plus représentés étaient les 45-54 ans (26,7 %), les 55-64 ans (26,4 %) et les 65-74 ans (21,5 %) (voir tableau 2 dans le lien vers l’étude).

Le nombre de cas a augmenté régulièrement, passant de 1329 en 2009 à 2069 en 2018. Les méningiomes nécessitant une intervention chirurgicale étaient le plus souvent situés à la base du crâne (10 046/18 061 cas au total (55,6 %) ; base antérieure du crâne : 3979/18 061 (22,0%), moyenne : 3911/18 061 (21,7%), postérieure : 2156/18 061 (11,9%)), suivie de la convexité (6468/18 061 (35,8%)). En ce qui concerne le grade de la tumeur, la plupart des méningiomes étaient bénins (16 662/18 061, 92,3 %), 1047/18 061 (5,8 %) étaient classés comme atypiques et 352/18 061 (1,9 %) comme malins. Parmi les cas, 28,8% (5202/18 061) des femmes utilisaient des médicaments antiépileptiques trois ans après la date index de la chirurgie. La mortalité était également plus élevée chez les cas que chez les témoins : 502 cas/18 061 (2,8 %) sont décédés dans les deux ans (contre 1,2 % des témoins) et 951/18 061 (5,3 %) dans les cinq ans (contre 3,4 % des témoins). La mortalité était plus élevée pour les cas atteints de tumeurs malignes, dont 12,5 % sont décédés dans les deux ans et 20,7 % dans les cinq ans.

La comparaison des cas et des témoins dans les sous-ensembles utilisés pour analyser les systèmes intra-utérins hormonaux est incluse dans les données supplémentaires (tableaux supplémentaires I et J).

Progestatifs (autres que intra-utérins)
Exposition parmi les cas
Parmi les 18 061 femmes admises à l’hôpital pour une chirurgie du méningiome entre 2009 et 2018, 329 (1,8%) avaient utilisé de la progestérone orale ou intravaginale, 90 (0,5%) de la progestérone percutanée, zéro hydroxyprogestérone, 156 (0. 9%) de dydrogestérone, 42 (0,2%) de médrogestone, neuf (<0,1%) d’acétate de médroxyprogestérone, 83 (0,5%) de promégestone, trois (<0,1%) de diénogest et 264 (1,5%) de spironolactone (tableau 3 de l’étude, tableau supplémentaire C). Ces chiffres excluent 2999 femmes qui avaient été exposées à l’acétate de cyprotérone, à l’acétate de nomégestrol ou à l’acétate de chlormadinone, ou à une combinaison, au cours des trois années précédentes (parmi ces 2999 femmes, 68 avaient également été exposées à la progestérone orale ou à l’acétate de chlormadinone), 68 avaient également été exposées à la progestérone orale, 47 à la progestérone percutanée, 0 à l’hydroxyprogestérone, 43 à la dydrogestérone, 10 à la médrogestone, 0 à l’acétate de médroxyprogestérone, 17 à la promegestone, 1 au diénogest et 56 à la spironolactone). Les doses médianes cumulées de progestatifs pour les cas et les témoins exposés sont indiquées dans le tableau complémentaire K.

Effet sur le risque de méningiome
Aucune association significative avec un risque accru de méningiome intracrânien traité chirurgicalement n’a été observée avec l’exposition à la progestérone orale ou intravaginale (rapport de cotes de 0,88 (IC à 95 % de 0,78 à 0,99)) ou à la progestérone percutanée (1,11 (0,89 à 1,40)), à la dydrogestérone (0,96 (0,81 à 1,14)) ou à la spironolactone (0,95 (0,84 à 1,09)) (tableau 3, tableau supplémentaire C). L’exposition au diénogest était rare, avec seulement 14 femmes exposées (3/18 061 parmi les cas et 11/90 305 parmi les témoins) et, par conséquent, le rapport de cotes estimé avait un très grand intervalle de confiance (1,48 (0,41 à 5,35)). En outre, nous n’avons pas pu évaluer le rapport de cotes concernant l’hydroxyprogestérone car aucun cas exposé n’a été trouvé (tableau 2).

En revanche, un risque excessif de méningiome a été associé à l’utilisation de la médrogestone (3,49 (2,38 à 5,10)), de l’acétate de médroxyprogestérone (5,55 (2,27 à 13,56)) et de la promégestone (2,39 (1,85 à 3,09)). Comme prévu, un risque excessif de méningiome a été observé chez les femmes exposées à la neurofibromatose de type 2 (18,93 (10,50 à 34,11)), ainsi que chez celles exposées à l’acétate de chlormadinone (3,87 (3,48 à 4,30)), à l’acétate de nomégestrol (4,93 (4,50 à 5,41)) et à l’acétate de cyprotérone (19,21 (16,61 à 22,22)) (tableau 2).

La durée d’exposition à la médrogestone, à l’acétate de médroxyprogestérone, à la promégestone, à la chlormadinone, au nomégestrol et à l’acétate de cyprotérone pour les cas exposés et les témoins est présentée dans le tableau supplémentaire L. Les résultats montrent que les trois quarts des femmes du groupe des cas qui avaient été exposées pendant plus d’un an l’avaient été pendant plus de trois ans. En ce qui concerne la médrogestone, l’acétate de médroxyprogestérone et la promégestone, l’excès de risque associé à une utilisation prolongée était plus élevé que celui mesuré pour une exposition à court terme et prolongée combinée. Plus précisément, l’utilisation prolongée de la promégestone présentait un rapport de cotes de 2,74 (2,04 à 3,67) (contre 2,39 pour toutes les durées d’exposition) et l’utilisation à court terme un rapport de cotes de 1,62 (0,95 à 2,76). Pour l’utilisation prolongée de médrogestone, le rapport de cotes était de 4,08 (2,72 à 6,10) (contre 3,49 pour toutes les durées d’exposition combinées), et pour l’acétate de médroxyprogestérone, le rapport de cotes était de 5,62 (2,19 à 14,42). Aucune association significative n’a été rapportée pour les périodes d’utilisation courtes ou prolongées des autres progestatifs étudiés.

Les méningiomes avant l’âge de 45 ans étaient rares dans les cas d’exposition à la médrogestone (n=3/42), à l’acétate de médroxyprogestérone (n=3/9) ou à la promégestone (n=10/83), et un seul (médroxyprogestérone) a été observé avant l’âge de 35 ans.

En ce qui concerne la médrogestone, les localisations les plus fréquentes des méningiomes dans les cas exposés étaient la base du crâne (n=21/42 ; 13 au milieu) et la convexité (n=19/42) (tableaux supplémentaires M, N et O). L’excès de risque de méningiome pour le milieu de la base du crâne était particulièrement élevé (odds ratio 8,30 (IC 95 % 3,70 à 18,63)). En outre, l’excès de risque estimé chez les femmes âgées de 45 à 54 ans était légèrement plus élevé que dans l’analyse principale (4,53 (2,73 à 7,53) contre 3,49 (2,38 à 5,10)).

Chez les femmes du groupe des cas exposés à la promégestone, les méningiomes étaient préférentiellement localisés à l’avant de la base du crâne (n=25/83), sur la convexité (n=25/83) et au milieu de la base du crâne (n=22/83). L’excès de risque de méningiome lié à l’utilisation de la promégestone était légèrement plus élevé dans le groupe des plus de 65 ans (odds ratio 3,21 (95% CI 1,39 à 7,43)) et pour les méningiomes situés à l’avant ou au milieu de la base du crâne (3,15 (1,95 à 5,10) et 3,03 (1,82 à 5,02), respectivement).

Nous n’avons trouvé aucune tumeur de grade malin parmi les cas exposés à la médrogestone, à l’acétate de médroxyprogestérone ou à la promegestone (pour information, les mêmes analyses ont été effectuées pour l’acétate de chlormadinone, l’acétate de nomégestrol et l’acétate de cyprotérone dans le tableau complémentaire N).

Systèmes intra-utérins au lévonorgestrel
Exposition parmi les cas
Au total, 566/15 162 utilisatrices de lévonorgestrel hormonal 52 mg figuraient parmi les cas opérés d’un méningiome entre 2011 et 2018 (3,7%) (tableau 3). Pour les systèmes intra-utérins contenant 13,5 mg de lévonorgestrel, 10 utilisatrices sur 4048 ont été signalées parmi les cas de 2017 et 2018 (0,2 % de tous les cas). Là encore, les femmes qui avaient été exposées à l’acétate de cyprotérone, à l’acétate de nomégestrol ou à l’acétate de cyprotérone, ou à une combinaison, au cours des trois années précédentes n’ont pas été comptabilisées (parmi elles, 95 ont été exposées aux systèmes intra-utérins de 52 mg de lévonorgestrel et trois aux systèmes intra-utérins de 13,5 mg de lévonorgestrel).

Effet sur le risque de méningiome
Aucun excès de risque de méningiome n’a été rapporté avec l’utilisation de systèmes intra-utérins hormonaux contenant 52 mg (odds ratio 0,94 (95% CI 0,86 à 1,04)) ou 13,5 mg (1,39 (0,70 à 2,77)) de lévonorgestrel (tableau 2).

L’exposition aux dispositifs intra-utérins en cuivre, utilisés comme contrôle négatif de l’exposition dans cette étude, présentait un odds ratio de 1,13 (1,01 à 1,25).

Cas attribuables
Les fractions attribuables à la population, qui sont relatives au nombre global observé de méningiomes intracrâniens traités chirurgicalement, étaient de 0,17 % pour l’exposition à la médrogestone, de 0,04 % pour l’acétate de médroxyprogestérone et de 0,27 % pour la promégestone. À titre de comparaison, ils ont été calculés à 2,58 % pour l’acétate de chlormadinone, 4,08 % pour l’acétate de nomégestrol et 4,68 % pour l’acétate de cyprotérone. Les chiffres pour les cas attribuables sont présentés dans la tableau supplémentaire D.

Discussion
Principaux résultats
Bien que le risque de méningiome était déjà connu pour trois progestatifs, cette étude est la première à évaluer le risque associé à des progestatifs qui sont beaucoup plus largement utilisés pour de multiples indications, comme la contraception.

Cette étude basée sur la population montre une association entre l’utilisation prolongée de médrogestone (5 mg), d’acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg) et de promégestone (0,125, 0,25, 0,5 mg) et un risque de méningiome intracrânien nécessitant une intervention chirurgicale. Aucun risque de ce type n’a été rapporté pour une utilisation de moins d’un an de ces progestatifs. En revanche, nous n’avons pas trouvé d’excès de risque de méningiome avec l’utilisation de progestérone (25, 100, 200 mg ; orale, intravaginale, percutanée), de dydrogestérone (10 mg, combinée avec des œstrogènes : 5, 10 mg), ou de spironolactone (25, 50, 75 mg), ni à court terme ni à long terme, et avec l’utilisation de systèmes intra-utérins au lévonorgestrel (13,5, 52 mg). Un petit nombre de femmes ont été exposées au diénogest (2 mg, en association avec des œstrogènes) et à l’hydroxyprogestérone (500 mg), et nous ne pouvons donc pas tirer de conclusions concernant l’association entre l’utilisation de ces progestatifs et le risque de méningiome.

Aucun méningiome malin n’a été observé chez les femmes exposées à la médrogestone, à l’acétate de médroxyprogestérone ou à la promégestone. De plus, le nombre de cas de méningiomes intracrâniens traités chirurgicalement attribuables à l’utilisation de ces progestatifs était beaucoup plus faible que le nombre de cas attribuables à la prise d’acétate de chlormadinone, d’acétate de nomégestrol et, en particulier, d’acétate de cyprotérone. Ce résultat s’explique à la fois par un excès de risque de méningiome plus faible (pour la médrogestone et la promégestone) et par des taux d’utilisation plus faibles en France (particulièrement faibles pour l’acétate de médroxyprogestérone, avec moins de 5000 femmes exposées chaque trimestre pendant la période d’inclusion de l’étude de 2009-18).

Considérations spécifiques sur les méningiomes
Le méningiome est une tumeur essentiellement bénigne. Entre 2011 et 2015, 80,5 % des méningiomes diagnostiqués aux États-Unis étaient de grade 1, 17,7 % de grade 2 et 1,7 % de grade 3.1 Même en l’absence de malignité, les méningiomes peuvent provoquer des symptômes potentiellement invalidants. Dans ce cas, le traitement de première intention est la chirurgie, même pour les patients les plus âgés, ce qui implique un risque de complications et de morbidité.

L’âge est un facteur important à la fois pour l’indication des progestatifs et pour envisager une chirurgie intracrânienne. Dans notre étude, l’âge moyen des femmes dans le groupe des cas était de 57,6 ans. La médrogestone, l’acétate de médroxyprogestérone et la promégestone peuvent être utilisés par les femmes en âge de procréer, préménopausées et postménopausées. Dans notre étude, une seule utilisatrice de ces progestatifs ayant subi une chirurgie du méningiome était âgée de moins de 35 ans (médroxyprogestérone).

Les complications postopératoires ne sont pas rares dans le cas des méningiomes. Selon la localisation exacte des méningiomes, le risque chirurgical varie, mais l’opération peut avoir des conséquences neurologiques graves en raison de la proximité immédiate d’une zone corticale hautement fonctionnelle et de structures neurovasculaires critiques. Les fonctions cognitives tendent à s’améliorer après l’opération d’un méningiome, mais plusieurs études ont suggéré un risque d’anxiété et de dépression postopératoires et une consommation élevée d’antidépresseurs et de sédatifs à moyen terme, bien que d’autres études aient rapporté des résultats contradictoires concernant la dépression. Les crises d’épilepsie sont également une complication possible à court terme de l’opération, entraînant la nécessité de prendre des médicaments antiépileptiques dans les années qui suivent l’opération. Dans notre étude, près de trois femmes sur dix (28,8 % des cas) utilisaient des médicaments antiépileptiques trois ans après l’opération, ce qui correspond aux résultats publiés précédemment. En outre, les résultats ont montré que les méningiomes liés à la progestérone ont tendance à se produire plus fréquemment à la base du crâne et que la chirurgie des lésions à cet endroit est beaucoup plus difficile.Les preuves récentes de la stabilisation ou de la régression des méningiomes après l’arrêt de l’acétate de chlormadinone, de l’acétate de nomégestrol et de l’acétate de cyprotérone ont réduit les indications chirurgicales pour ces patients, évitant ainsi des complications potentielles. Un rapport récent a montré que, bien que la partie tissulaire du méningiome régresse le plus souvent en taille, l’hyperostose associée aux méningiomes augmente encore, ce qui peut nécessiter une intervention chirurgicale, non pas à des fins oncologiques, mais uniquement pour la décompression des structures nerveuses et pour le soulagement des symptômes.

Utilisation des progestatifs étudiés en France et dans le monde
La médrogestone est indiquée en France dans le traitement des troubles du cycle menstruel et de l’insuffisance lutéale (dysménorrhée, ménorragie fonctionnelle ou liée à un fibrome, syndrome prémenstruel et cycles irréguliers), de l’endométriose, des mastodynies et du traitement hormonal substitutif de la ménopause. Aux Etats-Unis, la médrogestone n’a jamais été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA). Hors de France, cette molécule est également utilisée en Allemagne, en association avec des œstrogènes (0,3 mg/5 mg, 0,6 mg/2 mg, 0,6 mg/5 mg). L’utilisation de la médrogestone a augmenté significativement en France en 2019, notamment en raison des reports de prescription de l’acétate de chlormadinone, de l’acétate de nomégestrol et de l’acétate de cyprotérone, suite aux recommandations françaises et européennes de réduction du risque de méningiome attribuable à ces progestatifs en 2018 et 2019.  Les alternatives thérapeutiques n’ayant pas montré d’augmentation du risque de méningiome, le passage de produits augmentant notoirement ce risque à la médrogestone devrait être reconsidéré.

Dans le monde, en 2019, 3,9 % des femmes en âge de procréer utilisaient une contraception injectable (médroxyprogestérone), soit 74 millions d’utilisatrices, mais les chiffres varient fortement entre les régions du monde (de 1,8 % dans les pays à revenu élevé à 8,7 % dans les pays à faible revenu). Cette méthode de contraception est la plus utilisée en Indonésie (13 millions de femmes), en Éthiopie (4. 6 millions de femmes) et en Afrique du Sud (3,6 millions de femmes). Aux États-Unis, l’acétate de médroxyprogestérone est utilisé dans plus de 2 millions de prescriptions en 2020 et plus d’une Américaine sexuellement active sur cinq déclare avoir utilisé de l’acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg/3 ml) au cours de sa vie. Les contraceptifs injectables sont beaucoup moins utilisés en Europe (3,1 % des femmes en âge de procréer au Royaume-Uni et 0,2 % en France). Nos résultats confirment les conclusions préliminaires d’études portant sur des cas de méningiomes exposés à une utilisation chronique d’acétate de médroxyprogestérone ou sur des cas d’administration de doses élevées.. En particulier, nos résultats présentent des similitudes avec ceux d’une revue rétrospective de 25 patients diagnostiqués avec un méningiome ayant des antécédents d’utilisation chronique d’acétate de médroxyprogestérone et traités au centre médical de l’Université de Pittsburgh entre 2014 et 2021 concernant les caractéristiques des cas exposés à l’acétate de médroxyprogestérone (femmes (âge moyen de 46 ans) avec des méningiomes communément localisés à la base du crâne). En outre, l’acétate de médroxyprogestérone utilisé comme contraceptif injectable est connu pour être prescrit à des populations spécifiques, en particulier des personnes souffrant de maladies mentales. La protection de ces populations vulnérables contre des risques médicamenteux supplémentaires est particulièrement importante. L’acétate de médroxyprogestérone en dépôt (150 mg) est homologué comme moyen de contraception dans plus de 100 pays à travers le monde. Dans les pays où le nombre de personnes utilisant l’acétate de médroxyprogestérone est élevé, le nombre de méningiomes attribuables à ce progestatif peut être potentiellement important. En outre, la médroxyprogestérone (non acétate) est également utilisée par voie orale, à des doses plus faibles, dans certains pays autres que la France (notamment aux États-Unis), pour lesquels il n’existe pas de données sur le risque de méningiome à ce jour.

Promegestone n’était disponible qu’en France (pas commercialisé dans d’autres pays) et a été retiré du marché en 2020. Ce médicament était indiqué dans le soulagement des symptômes de la préménopause et dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause. Avec l’arrêt de sa commercialisation, certaines utilisatrices auraient pu passer à la médrogestone en 2020, molécule également impliquée dans le risque de méningiome dans nos résultats. Les cliniciens doivent donc rester vigilants car le risque de méningiome pourrait perdurer au-delà du retrait du marché et d’un éventuel passage à un autre progestatif.

La FDA définit une classe thérapeutique comme  » tous les produits (…) supposés être étroitement liés en termes de structure chimique, de pharmacologie, d’activité thérapeutique et d’effets indésirables « . Il existe différents sous-types de progestatifs en fonction de la molécule dont le progestatif est dérivé (ex : progestérone, testostérone et spironolactone) (tableau complémentaire B). Leurs structures chimiques et leurs propriétés pharmacologiques diffèrent selon cette classification, ce qui explique pourquoi aucun effet de classe n’est rapporté pour certains bénéfices et risques associés à leur utilisation (par exemple, le cancer du sein et le risque cardiovasculaire). Les progestatifs ont des affinités distinctes pour les différents récepteurs stéroïdiens des organes cibles, qui peuvent varier même au sein d’une sous-classe, ce qui détermine leur activité.

Notre étude suggère que la 17-OH-hydroprogestérone et les dérivés de la 19-norprogestérone, tous deux dérivés de la progestérone, ont un effet de classe sur le risque de méningiome. Quatre des cinq progestatifs appartenant au groupe de la 17-OH-hydroprogestérone ont montré une augmentation du risque de méningiome (tableau supplémentaire R). Cependant, le fait que nous ayons trouvé des tailles de risque différentes semble être plus une question de durée et de dose cumulée que d’appartenance à une classe de progestatifs. Nous n’avons pas pu tirer de conclusions sur l’hydroxyprogestérone (par manque de puissance), le cinquième progestatif de la sous-classe, mais son indication principale (technique de procréation assistée) correspondait à moins de femmes exposées et à une exposition très courte (environ 15 jours), ce qui pourrait expliquer que ce médicament se différencie des autres. Enfin, à ce jour, aux doses considérées dans l’étude, aucun excès de risque de méningiome associé aux dérivés de la testostérone n’a été mis en évidence. Cependant, le risque de méningiome associé à l’utilisation de ces dérivés à d’autres doses et dans d’autres schémas doit être étudié.

Points forts et limites
A notre connaissance, cette étude sur le risque de méningiome est la première à élargir la liste des progestatifs d’intérêt au-delà de l’acétate de chlormadinone, de l’acétate de nomégestrol et de l’acétate de cyprotérone, en détaillant le risque associé à chaque progestatif, avec différents modes d’administration. Cette étude a été menée à l’échelle nationale auprès de femmes de tous âges, tant pour les cas que pour les témoins. La base de données SNDS a permis d’utiliser des données exhaustives sur une période de 12 ans (2006-18 ; les informations postopératoires ont été recherchées jusqu’en 2022), ce qui a permis d’éviter les biais de mémorisation.

L’exclusion des femmes dont la grossesse a débuté au cours des deux années précédant la date de l’index a permis de garantir la fiabilité des estimations des risques associés à l’utilisation des progestatifs. La grossesse est un état unique, qui affecte l’exposition aux progestatifs (d’origine endogène ou exogène), la probabilité d’apparition ou d’augmentation du volume d’un méningiome, et la probabilité d’admission à l’hôpital pour une intervention chirurgicale (avec éventuellement un taux d’intervention plus faible, en fonction des symptômes, de la santé maternelle et fœtale, et des caractéristiques de la tumeur).

Un autre facteur de confusion potentiellement important, l’utilisation d’acétate de chlormadinone, d’acétate de nomégestrol ou d’acétate de cyprotérone, a été pris en compte dans les analyses en modélisant l’exposition à chaque progestatif d’intérêt avec un mode distinct d’exposition préalable ou simultanée à ces médicaments. En outre, les résultats obtenus pour l’exposition au contrôle négatif et positif, y compris l’exposition à l’acétate de chlormadinone, à l’acétate de nomégestrol et à l’acétate de cyprotérone, confirment le bien-fondé de la méthode choisie pour cette étude.

Toutefois, cette étude présente également plusieurs limites. En raison de la rareté des données historiques dans le SNDS (qui a débuté en 2006, et ne disposait pas d’informations pour certains régimes de remboursement les premières années), nous ne disposons que de trois ans de recul pour les cas de méningiomes les plus anciens (2009-06), et de 12 ans pour les plus récents. Le SNDS ne fournit pas d’information sur les médicaments non remboursés, ce qui nous a obligé à étudier le diénogest en association avec des œstrogènes plutôt que le diénogest seul. Des études complémentaires seront donc nécessaires. De même, nous n’avons pas pu étudier d’autres progestatifs, tels que le norgestimate, le gestodène et la noréthistérone, contenus dans des produits non remboursés (tableau complémentaire B). En revanche, le désogestrel est disponible et remboursé en France. Son dosage étant beaucoup plus faible, nous avons choisi de ne pas l’étudier. Une étude complémentaire pour évaluer une association dose-réponse en cas d’utilisation prolongée serait nécessaire. Les implants progestatifs (étonogestrel) sont également peu utilisés en France, et concernent des femmes jeunes, pour lesquelles le risque de méningiome est probablement très faible. Nous n’avons pas non plus étudié le risque associé à l’utilisation des systèmes intra-utérins hormonaux contenant 19,5 mg de lévonorgestrel car sa commercialisation en France est trop récente (2018). Cependant, un excès de risque lié à l’utilisation des systèmes intra-utérins au lévonorgestrel 19,5 mg est peu probable car cette dose de lévonorgestrel est inférieure à celle des systèmes intra-utérins au lévonorgestrel 52 mg, pour lesquels nous n’avons pas observé de risque.

De plus, le SNDS ne fournit pas d’informations sur tous les détails cliniques et les indications médicales pour lesquelles les progestatifs sont prescrits. Ces données manquantes ne permettent pas d’évaluer le rapport bénéfice/risque des prescriptions, qui pourrait être favorable en l’absence d’alternative efficace, par exemple dans le cas du soulagement des symptômes de l’endométriose. Nous n’avons qu’une idée indirecte de l’indication, en fonction de l’âge de l’utilisatrice, et de la molécule utilisée (la progestérone n’est pas indiquée dans l’endométriose, par exemple, et la dydrogestérone est indiquée dans l’endométriose mais est rarement utilisée dans cette indication). Néanmoins, l’évaluation du rapport bénéfice/risque n’était pas l’objectif de notre étude et nécessitera des études complémentaires utilisant d’autres sources de données pour l’efficacité des produits. Par ailleurs, aucune donnée ne suggère que l’augmentation du risque de méningiome dépende de l’indication médicale de la prescription du progestatif. Dans l’étude de Weill et ses collègues en 2021, l’excès de risque de méningiome associé à l’utilisation de l’acétate de cyprotérone était équivalent pour les hommes et les femmes, qui utilisent pourtant l’acétate de cyprotérone pour des indications radicalement différentes.

Dans cette étude, seule l’admission à l’hôpital pour une chirurgie du méningiome a été utilisée comme résultat d’intérêt. Cependant, les méningiomes peuvent également être traités par radiothérapie (dans de rares cas) ou simplement surveillés. Il est donc très probable que cette étude ait sous-estimé la prévalence des méningiomes attribuables à l’utilisation de progestatifs en se limitant uniquement aux tumeurs symptomatiques nécessitant une intervention chirurgicale. Cependant, l’utilisation de l’admission à l’hôpital pour une intervention chirurgicale comme résultat a permis de garantir la spécificité du diagnostic et donc de limiter le biais de classification. Le SNDS ne précise pas les caractéristiques histologiques des méningiomes ni la nature isolée ou multiple de la tumeur, deux critères importants pour déterminer la gravité et le choix du traitement approprié. Néanmoins, pour les cas sélectionnés pour cette étude, le grade de gravité du méningiome selon l’OMS est codé via le diagnostic principal, qui est saisi selon le code CIM-10 à la fin du séjour hospitalier après lecture du rapport d’anatomopathologie. Nous disposons donc d’une information indirecte sur l’histologie des tumeurs.

Notre étude comporte plusieurs facteurs de confusion. Les deux principaux facteurs de risque identifiés pour le méningiome, outre l’âge (pris en compte dans cette étude) et le fait d’être une femme (seules les femmes ont été incluses dans cette étude), sont la prédisposition génétique, attribuée notamment à des mutations héréditaires du gène de la neurofibromatose de type 2, et l’exposition médicale ou environnementale à de fortes doses de rayonnements ionisants. La radiothérapie pour un cancer du cerveau (en particulier pendant l’enfance) est probablement la plus importante des raisons médicales possibles d’exposition aux rayonnements intracrâniens, mais seule une petite proportion d’individus dans la population générale a subi une radiothérapie cérébrale ou une tumeur cérébrale maligne pendant l’enfance.

Les progestatifs étudiés dans notre étude qui n’ont pas entraîné d’augmentation du risque de méningiome doivent être considérés dans les conditions spécifiques d’utilisation en France. Ces résultats ne peuvent pas être généralisés à l’utilisation de ces progestatifs dans d’autres indications, à des doses plus importantes ou à des durées d’utilisation plus longues. De même, l’utilisation d’un ou plusieurs de ces progestatifs pourrait augmenter le risque de méningiome, lorsque la patiente a déjà reçu un autre type de progestatif.

Les prescripteurs doivent être conscients de l’utilisation antérieure de progestatifs, quels qu’ils soient, et de tout changement dans le type de progestatif prescrit, et doivent prendre en compte la dose cumulée de progestatifs pour chaque patiente. La liste des progestatifs que nous avons étudiés est très large, couvrant une variété d’indications (résumées dans le tableau 1) pour les femmes de tous âges (en âge de procréer, préménopausées et ménopausées). Comme dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause, les progestatifs peuvent être facilement substitués les uns aux autres, et la progestérone semble donc être l’alternative la plus sûre. Pour l’endométriose, cependant, les alternatives thérapeutiques sont beaucoup plus limitées et chaque indication doit être discutée sur la base du rapport bénéfice/risque personnel. Si un progestatif à haut risque doit être poursuivi, un suivi clinique et radiologique et le respect des recommandations sont essentiels.

Enfin, nous n’avons pas estimé l’effet de l’utilisation concomitante d’œstrogènes sur le risque de méningiome. Dans un rapport précédent, la prescription concomitante d’œstrogènes était faiblement mais significativement associée au risque de méningiome, avec un rapport de risque ajusté sur l’âge de 1,6 (IC à 95 % : 1,1 à 2,4) pour l’utilisation de l’acétate de cyprotérone. Dans nos études précédentes, la prescription simultanée d’œstrogènes avec l’acétate de chlormadinone (rapport de risque 0,8 (0,5 à 1,3)) et l’acétate de nomégestrol (1,0 (0,7 à 1,7)) n’était pas significativement associée à un risque de méningiome. En outre, dans ces deux études, qui étaient des études de cohorte de femmes commençant un traitement avec le progestatif considéré, la proportion de femmes ayant une prescription simultanée d’œstrogènes au début du traitement progestatif était relativement faible (6,8 % et 5,0 %, respectivement, par étude).

Conclusions
L’utilisation prolongée de médrogestone, d’acétate de médroxyprogestérone et de promégestone s’est avérée associée à un risque accru de méningiome. De futures études devraient clarifier davantage l’association entre la durée d’utilisation et le risque pour les progestatifs étudiés, et étendre la discussion sur le risque de méningiome au diénogest et à l’hydroxyprogestérone. Enfin, aucun risque excessif de méningiome n’a été associé à l’utilisation de la progestérone, de la dydrogestérone, de la spironolactone ou des systèmes intra-utérins hormonaux utilisés dans le monde entier, quelle que soit la dose de lévonorgestrel qu’ils contiennent.

D’autres études sont également nécessaires pour évaluer le risque de méningiome lié à l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone, qui, dans cette étude, a été considéré à une dose de 150 mg et correspondait à un contraceptif injectable de seconde intention rarement utilisé en France. Des études menées dans des pays où l’utilisation de ce produit est plus large et, de plus, souvent administré à des populations vulnérables, sont urgentes pour mieux comprendre son association dose-réponse.

Ce que l’on sait déjà sur ce sujet
– Les facteurs de risque connus de méningiome intracrânien sont l’âge, le sexe féminin, la neurofibromatose de type 2, l’exposition aux rayonnements ionisants et l’utilisation de progestatifs à forte dose : nomégestrol, chlormadinone et acétate de cyprotérone
– De nombreux autres progestatifs sont largement utilisés pour des indications multiples pour lesquelles le risque de méningiome associé à leur utilisation n’a pas été estimé individuellement.

Ce que cette étude ajoute
– L’utilisation prolongée de médrogestone (5 mg, oral), d’acétate de médroxyprogestérone (150 mg, injectable) et de promégestone (0,125/0,5 mg, oral) s’est avérée associée à un risque excessif de méningiome intracrânien.
– Dans les pays où l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone pour le contrôle des naissances est fréquente (74 millions d’utilisateurs dans le monde), le nombre de méningiomes attribuables peut être potentiellement élevé.
– Les résultats concernant la progestérone orale, intravaginale et percutanée, ainsi que la dydrogestérone et les systèmes intra-utérins au lévonorgestrel, sont rassurants et confirment l’absence de risque excessif de méningiome.

Déclarations d’éthique
Approbation éthique
La présente étude a été autorisée par le décret 2016-1871 du 26 décembre 2016.27 En tant qu’utilisateur permanent du SNDS, l’équipe de l’auteur a été dispensée de l’approbation du comité d’évaluation institutionnel. Ce travail a été déclaré, avant sa mise en œuvre, sur le registre des études du groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE nécessitant l’utilisation du SNDS (référence du registre : EP-0437).

Déclaration de disponibilité des données
Selon les termes de l’accord d’utilisation des données du SNDS, les données complètes de l’étude ne peuvent pas être partagées avec d’autres chercheurs (https://www.snds.gouv.fr). Toutefois, les auteurs s’efforcent de partager autant que possible les données liées à la publication : les algorithmes et autres informations supplémentaires sont fournis dans les données complémentaires ; les données agrégées peuvent être fournies sur demande en contactant l’auteur correspondant à l’adresse noemie.roland@assurance-maladie.fr.

Remerciements
Nous remercions Bérangère Baricault et Pauline Dayani pour leur aide à répondre aux évaluateurs, ainsi que Sylvie Fontanel et Emmanuelle Mignaton pour la relecture du manuscrit. Nous remercions également Alex Edelman and Associates pour la relecture de la version anglaise.

Notes de bas de page
– Collaborateurs : AW a eu l’idée de l’étude. NR, AN, LH et AW ont conçu et planifié l’étude. NR et AN ont rédigé le manuscrit. AN et LH ont assuré la gestion des données. AN, LH et NR ont effectué les analyses statistiques. AW et MZ ont assuré la gestion du projet et de l’étude. Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final. L’auteur correspondant (NR) atteste que tous les auteurs cités répondent aux critères de paternité et qu’aucun autre répondant aux critères n’a été omis. AW est le garant.

L’article Utilisation de progestatifs et risque de méningiome intracrânien : étude cas-témoins nationale, étude EPI-PHARE publiée au BMJ est apparu en premier sur AMAVEA.

par Michel Canis and Sun-Wei Guo

Département de gynécologie obstétrique et de médecine de la reproduction, CHU Clermont Ferrand, Clermont Ferrand, France

Institut de recherche, Hôpital d’obstétrique et de gynécologie de Shanghai, Université Fudan, Shanghai, China

Adresses de correspondance :
– Département de gynécologie obstétrique et de médecine de la reproduction, CHU Clermont Ferrand, Clermont Ferrand, France. E-mail:mcanis@chuclermontferrand. fr (M.C.)

– https://orcid.org/0000-0003-0852-7811; Research Institute, Shanghai Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China. E-mail: hoxa10@outlook.com (S.-W.G.) https://orcid.org/0000-0002-8511-7624

Étude ici : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37023473/

(traduction de l’association)

RÉSUMÉ

La douleur associée à l’endométriose peut être traitée soit par la chirurgie, soit par l’hormonothérapie. La décision finale quant à la modalité de traitement à adopter est basée sur l’efficacité et les complications possibles des différentes modalités de traitement, le risque de récidive et les souhaits et préférences de la patiente. Mais dans l’enchevêtrement des peurs, des doutes et des incertitudes, le choix peut finalement se résumer à un compromis entre des peurs irrationnelles et l’ignorance, d’une part, et des preuves scientifiques, d’autre part.

Nous présentons les avantages et les inconvénients des deux modalités de traitement et soulignons les inconvénients notables de l’hormonothérapie, en particulier le risque possible mais non quantifié d’une thérapie hormonale à long terme pour la transformation maligne, peut-être à la seule exception des contraceptifs oraux combinés. Par conséquent, lorsque nous discutons avec les patientes, nous préconisons l’approche consistant à discuter en détail des avantages et des inconvénients de toutes les options thérapeutiques, en tenant compte des avantages et des inconvénients connus, tout en comprenant parfaitement l’irrationalité prédictive de l’être humain.

Pour les douleurs associées à l’endométriose, la chirurgie n’est certainement pas un échec de la médecine, mais plutôt une option viable, surtout si l’on tient compte de la méfiance et de l’insatisfaction récemment exprimées par les patientes atteintes d’endométriose à l’égard des médicaments hormonaux actuels. Par-dessus tout, il est urgent de combler le manque de connaissances sur les interventions périopératoires destinées à réduire le risque de récidive et de répondre à la demande de développement de thérapies non hormonales sûres et efficaces.

Mots clés : endométriose, peur, thérapie hormonale, transformation maligne, chirurgie, modalité de traitement

Chirurgie ou médicaments ?

Aujourd’hui, les modalités de traitement de la douleur associée à l’endométriose (EAP) peuvent être grossièrement regroupées en deux catégories : la chirurgie et la thérapie médicale (Becker et al., 2022).

Grâce aux progrès de la technologie de l’imagerie, l’endométriose peut souvent être diagnostiquée sans laparoscopie. L’arsenal thérapeutique actuel pour traiter l’EAP comprend des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des médicaments hormonaux tels que les contraceptifs oraux combinés (COC), les progestatifs, les agonistes de la GnRH, les inhibiteurs de l’aromatase et les nouveaux antagonistes de la GnRH (Vannuccini et al., 2022). Tous les médicaments hormonaux ont en commun l’arrêt des menstruations cycliques, soit en supprimant la sécrétion ovarienne d’œstrogènes, soit en induisant un état de pseudo-grossesse (Brosens, 1997 ; Vercellini et al., 2014 ; Vannuccini et al., 2022).

Le traitement chirurgical vise à atténuer l’EAP et à restaurer l’anatomie normale. Contrairement au traitement médical, le traitement chirurgical peut également être envisagé en cas d’infertilité liée à l’endométriose, car la chirurgie améliore la fécondité chez les femmes présentant des formes légères à modérées de la maladie (Duffy et al., 2014). En outre, l’ablation chirurgicale des lésions endométriosiques améliore l’inflammation locale et systémique (Monsanto et al., 2016) ainsi que l’hypercoagulabilité et la sensibilisation centrale chez les patients (He et al., 2010 ; Wu et al., 2015 ; Ding et al., 2018), ce qui suggère qu’une fois que la « source » des changements systémiques est enlevée chirurgicalement, une amélioration systémique s’ensuit, vraisemblablement jusqu’à ce que de nouvelles lésions apparaissent et provoquent des symptômes. Ceci est particulièrement intéressant étant donné les preuves croissantes suggérant que l’endométriose est une maladie systémique chronique (Taylor et al., 2021). À la lumière du consensus et des preuves (Becker et al., 2022 ; Choi et al., 2023), l’hormonothérapie postopératoire réduit le risque de récidive et est susceptible de maintenir l’effet systémique résultant de la chirurgie.

Les lignes directrices de l’ESHRE sur la prise en charge de l’endométriose, récemment mises à jour, recommandent aux cliniciens d’adopter une approche de prise de décision partagée et de tenir compte des préférences individuelles, des effets secondaires, de l’efficacité individuelle, des coûts et de la disponibilité lorsqu’ils choisissent entre les médicaments et la chirurgie pour l’EAP, en soulignant le fait que les études prospectives randomisées comparant les deux approches font cruellement défaut (Becker et al., 2022).

Pour les patients se plaignant de douleurs intenses, une approche par une équipe multidisciplinaire est souvent préconisée (Allaire et al., 2020 ; Agarwal et al., 2021), en particulier lorsque plusieurs organes sont touchés ou que le cas est complexe (Becker et al., 2022). La décision finale quant à la modalité de traitement à adopter repose sur quatre éléments : l’efficacité et les complications possibles des différentes modalités de traitement, le risque de récidive et les souhaits et préférences du patient, le cas échéant.

Alors que les médicaments sont souvent le traitement de première intention, la chirurgie est particulièrement indiquée si la patiente ne répond pas à la thérapie hormonale, si elle a besoin d’une confirmation histologique de l’endométriose ou si l’endométriose profonde entraîne un dysfonctionnement des organes pelviens et/ou une diminution de la qualité de vie (Becker et al., 2022).

Mais le choix peut en fin de compte se résumer à un compromis entre des craintes irrationnelles et l’ignorance, d’une part, et des preuves scientifiques, d’autre part.

La peur de l’incision/opération

Dans la réalité, la décision concernant la modalité de traitement à adopter est motivée, peut-être en grande partie, par la préférence des patientes, qui peuvent avoir des difficultés à comprendre et à saisir les nuances des risques et des avantages des différentes modalités de traitement, et dont la perception peut également être influencée, voire encensée, en raison de l’asymétrie d’information bien documentée, par le point de vue du gynécologue traitant, qui est formé par ses connaissances, sa formation et ses niveaux de compétence chirurgicale. En conséquence, le risque de complications chirurgicales pourrait être exagéré, car les complications graves de la chirurgie intestinale et/ou les lésions ovariennes induites par des procédures chirurgicales inadéquates ont été bien décrites et largement discutées dans la littérature (Bendifallah et al., 2020). En effet, la plupart des patientes atteintes d’endométriose ne présentent pas une maladie étendue ou une atteinte profonde de l’intestin, comme le montre une étude régionale prospective portant sur 981 patientes chez qui l’endométriose a été nouvellement diagnostiquée : moins d’un quart des patientes présentaient une maladie révisée de stade IV de l’American Society for Reproductive Medicine et seulement 20 % d’entre elles avaient un nodule profond de >2 cm, n’envahissant pas toujours l’intestin (Comptour et al., 2019). La plupart de ces patientes peuvent donc être opérées avec des risques bien moindres, même lorsqu’elles sont traitées pour des lésions profondes n’envahissant pas l’intestin (Vallee et al., 2018).

De plus, la kystectomie ovarienne n’est pas un simple stripping, comme cela est souvent décrit (Reich et McGlynn, 1986) ; elle doit plutôt être réalisée comme une dissection microchirurgicale méticuleuse (Gordts et al., 1984), plus longue et techniquement plus exigeante que la dissection d’autres néoplasmes ovariens bénins. En effet, l’expérience et les compétences du chirurgien peuvent avoir un impact sur la quantité de cortex ovarien qui est perdue lors d’une cystectomie de stripping, soulignant le fait que les chirurgiens inexpérimentés ou moins habiles perdent plus de tissu ovarien vital que les chirurgiens habiles (Muzii et al., 2011). En outre, une plus grande expérience de la chirurgie laparoscopique conservatrice réduit le risque de récidive (Carmona et al., 2009).

En acceptant ces règles, cette chirurgie n’est pas difficile à apprendre (Canis et al., 2003) et a été largement pratiquée pour préserver l’ovaire tout en acceptant un risque possible de récidive plutôt qu’une lésion ovarienne sévère (Donnez et al., 2010). Ironiquement, le risque de ménopause est diminué chez les patientes qui ont eu un endométriome récurrent après la chirurgie, puisque des dommages moindres à l’ovaire peuvent entraîner plus d’événements ovulatoires et donc un risque plus élevé de récidive (Somigliana et al., 2011). Enfin, l’efficacité de la chirurgie dans le traitement de la douleur a été démontrée dans plusieurs essais cliniques randomisés en double aveugle, qui sont très difficiles à réaliser pour de telles indications et sont par conséquent extrêmement rares dans le traitement chirurgical de la douleur (Sutton et al., 1994 ; Abbott et al., 2004).

En d’autres termes, les risques et les bénéfices de la prise en charge chirurgicale de l’EAP sont bien définis et le rapport risque-bénéfice est acceptable. Cependant, la peur du patient de subir une colostomie transitoire et la peur du chirurgien de faire l’objet d’un procès sont probablement à l’origine de la décision de ne pas opérer beaucoup plus souvent qu’il n’est raisonnable de le faire.

Les inconvénients de l’hormonothérapie

Contrairement à la chirurgie, les complications spécifiques (c’est-à-dire les effets secondaires) de la thérapie médicale, à l’exception peut-être des COC, n’ont pas été entièrement définies lorsqu’ils sont utilisés à long terme (>1 an). Bien qu’il existe des données sur la sécurité à long terme des COC et de certains progestatifs (ACOG, 2010 ; Cibula et al., 2010 ; Hannaford et al., 2010 ; Vessey et al., 2010 ; Iversen et al., 2017), nous disposons de très peu de données pour évaluer les conséquences délétères possibles, s’il y en a, sur les lésions elles-mêmes. Nous ne savons pas non plus précisément quel médicament ou quelle combinaison/séquence de médicaments devrait être utilisé de manière optimale et économique pour un patient spécifique, en particulier lorsque le cas est compliqué par diverses comorbidités, symptomatologies et contre-indications. Par exemple, un risque accru de méningiomes a été récemment signalé après l’utilisation à long terme de plusieurs progestatifs, de l’acétate de cyprotérone, de l’acétate de nomégestrol et de l’acétate de chlormadinone (Hage et al., 2022). Le risque semble plus élevé lorsqu’un programme de dépistage est organisé, avec jusqu’à 7,1% chez les patientes ayant reçu de l’acétate de cyprotérone (Samoyeau et al., 2022). Les données publiées semblent confirmer l’existence d’un risque accru de méningiome lié à l’utilisation de contraceptifs oraux (Hage et al., 2022). Par conséquent, une évaluation minutieuse d’un traitement progestatif à long terme et à forte dose semble obligatoire.

La possibilité de transformation maligne des lésions endométriosiques est particulièrement préoccupante. Selon le comité de pratique de l’ASRM, « l’endométriose doit être considérée comme une maladie chronique qui nécessite un plan de gestion à vie dans le but de maximiser l’utilisation du traitement médical et d’éviter des procédures chirurgicales répétées » (Practice Committee of the American Society for Reproductive, 2014). Étant donné que l’âge moyen lors de la première intervention chirurgicale pour un endométriome ovarien est d’environ 36 ans (Liu et al., 2008), la durée de la médication serait d’au moins 15 ans en moyenne. Pour les patientes adolescentes, la durée prévue de la médication serait beaucoup plus longue.

Il a été démontré assez récemment que les lésions endométriosiques abritent des mutations associées au cancer (CAM) (Anglesio et al., 2017 ; Suda et al., 2018 ; Zou et al., 2018 ; Praetorius et al., 2022). Bien que les CAMs puissent se produire dans les tissus normaux et que ces tissus porteurs de CAMs ne soient pas nécessairement malins, la transformation maligne peut se produire et se produit lorsque suffisamment de CAMs avec les bonnes combinaisons sont accumulées (Guo, 2020). Étant donné le risque, bien que faible, de transformation maligne dans l’endométriose, en particulier dans l’endométriome ovarien (Guo, 2015), le risque à long terme de transformation maligne dans le contexte de l’hormonothérapie n’a pas été évalué de manière approfondie jusqu’à présent et devrait mériter une attention particulière. Ceci est particulièrement préoccupant lorsque les endométriomes ovariens sont diagnostiqués par imagerie sans laparoscopie (puis ablation), car de nombreuses lésions d’endométriome abritent des CAM, telles que KRAS (virus du sarcome du rat de Kirsten), PIK3CA (phosphatidylinositol- 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytique sous-unité alpha), CTNNB1 (caténine b1), et ARID1A (AT-rich interaction domain 1A) (Suda et al, 2018 ; Praetorius et al., 2022), qui sont des altérations moléculaires constitutives du cancer de l’ovaire (De Leo et al., 2021).

Bien que le risque de transformation maligne de l’endométriome ovarien soit faible mais clairement présent (Pearce et al., 2012 ; Guo, 2015), et que l’ablation chirurgicale complète des lésions réduise considérablement le risque (Melin et al., 2013), la suppression par médicaments sans ablation de toutes les lésions visibles peut favoriser l’acquisition et l’accumulation de CAM avec le temps et donc augmenter le risque de malignité. Une étude prospective portant sur 485 patientes ayant subi l’excision d’un endométriome a révélé que les quatre patientes ayant développé un cancer de l’ovaire avaient connu une récidive auparavant (Haraguchi et al., 2016), ce qui suggère que ces patientes qui ont subi une transformation maligne avaient toutes des lésions apparemment actives, car tous les cancers de l’ovaire s’étaient développés à partir de l’endométriome récurrent opéré précédemment. La plupart des risques associés à l’hormonothérapie à très long terme sont au mieux confus et plus difficiles à appréhender par les patientes et les médecins, de sorte que tant l’ignorance que l’absence de prise en compte du risque de complications très tardives peuvent rendre l’hormonothérapie plus acceptable.

Une exception notable pourrait être les COC, dont il a été démontré que leur utilisation pendant plus de 10 ans était associée à une réduction de 80 % du risque de cancer de l’ovaire chez les femmes atteintes d’endométriose (Modugno et al., 2004). Il a également été démontré que l’utilisation des COC réduisait le risque de cancer de l’endomètre (Burchardt et al., 2021). Malheureusement, les COC sont contre-indiqués chez les patientes de plus de 35 ans qui fument ou qui présentent un risque accru d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou de thromboembolie veineuse (Black et al., 2015). En outre, l’utilisation prolongée des COC peut entraîner un amincissement de l’endomètre qui est difficile à rectifier par les œstrogènes (Talukdar et al., 2012). Il existe un risque accru important d’endométriose profonde (rapport des cotes ajusté = 16,2 ; IC à 95 % = 7,8-35,3) chez les femmes qui avaient pris des COC dans le passé en raison de ce qui avait été diagnostiqué comme une dysménorrhée primaire (Chapron et al., 2011), ce qui suggère que l’échec des COC à contenir la douleur qui peut être associée à l’endométriose et que les œstrogènes contenus dans les COC pourraient conduire à une progression lésionnelle (Casper, 2017b). Par conséquent, il semble y avoir une tendance à utiliser des médicaments à base de progestatif uniquement (voir, par exemple, Casper, 2017a,b ; Murji et al., 2020 ; Kim et al., 2022), même pour les patientes adolescentes (Ebert et al., 2017).

La perte osseuse après une thérapie hormonale est également un problème, en particulier chez les jeunes patientes utilisant le diénogest (Ebert et al., 2017) et, pour les patientes adultes, pendant une période prolongée. Si la perte annuelle peut être minime, voire négligeable, l’effet cumulatif pourrait néanmoins être substantiel, en particulier lorsque le traitement est utilisé tout au long de la vie. De même, l’utilisation prolongée d’agonistes et d’antagonistes de la GnRH pose un problème similaire, et probablement encore plus grave (Casper, 1991 ; Mohammed et al., 2018).

En outre, il existe également un risque de complications très tardives, telles que les accidents vasculaires cérébraux (Farland et al., 2022), qui sont probablement une conséquence de la castration et des traitements médicaux, ou de l’hypercoagulabilité chez les patientes atteintes d’endométriose (Ding et al., 2018, 2019 ; Wu et al., 2015). L’utilisation à long terme du diénogest semble également augmenter le risque, bien que faible, de dépression (Moehner et al., 2020). En outre, l’utilisation à long terme de progestatifs est souvent associée à une prise de poids importante, ce qui peut également augmenter ce risque (Berlanda et al., 2017). Le risque à long terme de thromboembolie veineuse associé au diénogest et aux antagonistes de la GnRH (avec ou sans traitement d’appoint) doit également être soigneusement évalué (Dinger et al., 2010).

En outre, il y a une tendance à traiter toutes les patientes atteintes d’endométriose comme si elles étaient issues du même moule, indépendamment de leur âge ou de l’individualité de leur douleur, avec peu, voire pas du tout, d’appréciation du fait qu’il y a clairement une variation en fonction de l’âge dans les phénotypes de la maladie (Ding et al., 2020 ; Benagiano et Guo, 2022) et que la douleur est toujours une expérience très personnelle, influencée par des facteurs non seulement biologiques, mais aussi psychologiques et sociaux (Vader et al., 2021). Par exemple, les AINS ont été considérés comme l’un des médicaments de première intention pour traiter l’EAP (National Institute for Health and Care Excellence Guideline, 2017 ; Becker et al., 2022), apparemment en raison de la capacité des lésions à produire des prostaglandines par l’induction de la cyclo-oxygénase 2. Cependant, des données émergentes montrent que si la signalisation de la prostaglandine E2 (PGE2) joue effectivement un rôle inflammatoire dans les lésions précoces, elle devient antifibrotique lorsque la progression des lésions progresse, ce qui entraîne une réduction de la signalisation de la PGE2 lorsque les lésions deviennent fibrotiques (Huang et al., 2021, 2022). En particulier, le traitement avec des inhibiteurs des récepteurs PGE2 a en fait exacerbé l’endométriose chez des souris atteintes d’endométriose profonde induite (Huang et al., 2021).

Certains traitements hormonaux, comme le diénogest, ont tendance à provoquer des saignements utérins légers à abondants chez les patientes atteintes d’adénomyose (Hirata et al., 2014 ; Osuga et al., 2017a,b, 2020), qui coexistent souvent avec l’endométriose. Cela est particulièrement vrai pour les patientes atteintes d’adénomyose interne (Matsubara et al., 2019), en raison, ironiquement, de la capacité antiproliférative et anti-inflammatoire du diénogest (Ruan et al., 2012). En effet, les saignements menstruels normaux exigent une réparation adéquate de l’endomètre, ce qui nécessite une prolifération cellulaire et une inflammation contrôlée (Critchley et al., 2020 ; Mao et al., 2022).

Il a été démontré que le traitement médical préopératoire entraîne un risque plus élevé d’ablation de tissus ovariens normaux adjacents à des lésions d’endométriome lors d’une cystectomie (Matsuzaki et al., 2009), ce qui suggère que le traitement peut soit rétrécir les lésions, soit augmenter le risque d’adhérence ainsi que de fibrose lésionnelle, augmentant ainsi le risque de lésions ovariennes par l’ablation de tissus ovariens normaux. Une étude récente a suggéré que le traitement à la progestérone, comme l’acétate de médroxyprogestérone, pourrait faciliter la fibrogenèse dans l’endométriose (Shenoy et al., 2017). Par ailleurs, si l’hormonothérapie peut contenir la croissance lésionnelle grâce à l’arrêt des saignements cycliques (Brosens, 1997) et ainsi perturber le processus répété de lésion et de réparation des tissus (ReTIAR) qui aboutit à la fibrose lésionnelle (Guo, 2018), les lésions sont selon toute vraisemblance toujours là. Elles peuvent rester dormantes, voire atrophiques, mais peuvent néanmoins progresser, bien qu’à un rythme plus lent, en particulier lorsque la patiente est soumise à un stress psychologique chronique résultant de la douleur, de l’infertilité, de saignements menstruels anormaux ou d’autres facteurs déclencheurs (Long et al., 2016 ; Guo et al., 2017). Le contraste entre la rareté de la progression chez les femmes atteintes d’endométriose rectovaginale asymptomatique (Fedele et al., 2004) et l’observation de la progression de la maladie, mesurée par la taille des lésions, chez les femmes présentant des nodules endométriosiques profonds symptomatiques infiltrant le rectosigmoïde, en particulier chez les femmes cycliques, en est la meilleure illustration (Netter et al., 2019). Cela pourrait expliquer pourquoi l’aménorrhée induite par les progestatifs, bien qu’efficace pour atténuer l’EAP, peut encore permettre la progression de l’endométriose profonde (Millochau et al., 2016 ; Scioscia et al., 2016), les lésions progressant néanmoins, mais à un rythme beaucoup plus lent. En d’autres termes, la menstruation est une condition préalable à ReTIAR, et l’EAP et le stress perpétuent la progression (Ding et al., 2020).

Enfin, il existe un fort courant sous-jacent, qui n’a fait surface que récemment, de méfiance et d’insatisfaction à l’égard des médicaments hormonaux actuels chez les patientes atteintes d’endométriose, en particulier chez les plus jeunes, les plus éduquées et les citadines (Burla et al., 2021). Malheureusement, le développement de médicaments non hormonaux pour l’endométriose stagne douloureusement (Guo et Groothuis, 2018) et la déception est palpable (Vercellini et al., 2011).

Généralement, l’option de la chirurgie est discutée lorsque les patientes présentent des douleurs persistantes non résolues par la thérapie hormonale. Malgré la diversité des médicaments hormonaux, l’aménorrhée semble être un point commun flagrant entre tous les médicaments (Brosens, 1997). Cependant, l’aménorrhée n’est souvent pas complètement atteinte par le traitement médical, de sorte que les saignements cycliques dans les lésions entraînent un risque de progression des lésions en raison de ReTIAR (Guo, 2018 ; Ding et al., 2020). Les patientes souffrant de dyspareunie profonde liée à des nodules profonds envahissant le vagin signalent rarement un soulagement significatif des symptômes au cours du traitement médical (Anaf et al., 2002). La douleur est exacerbée lorsqu’une pression est exercée sur la partie vaginale du nodule, un phénomène connu sous le nom d’hyperalgésie résultant d’une densité élevée de fibres nerveuses. Ainsi, l’EAP a beaucoup moins de chances d’être améliorée lorsqu’on induit une aménorrhée (Rezende et al., 2022). En revanche, la chirurgie, en particulier l’ablation, peut être plus efficace pour soulager la dyspareunie et la douleur pelvienne chronique non cyclique (Riley et al., 2018). Il est concevable que l’EAP acyclique soit moins susceptible d’être améliorée par une aménorrhée induite par des médicaments.

La réapparition de la douleur après un traitement chirurgical ne doit pas être considérée comme synonyme de récidive de la maladie. En effet, des essais prospectifs sur l’effet de la chirurgie sur l’EAP ont montré que l’effet placebo de la chirurgie peut persister pendant 6 mois (Sutton et al., 1994 ; Abbott et al., 2004). Par conséquent, la douleur récurrente peut être considérée comme une preuve que le traitement chirurgical n’était pas un traitement efficace de la douleur, et que l’effet placebo de la chirurgie explique le résultat observé au cours des premiers mois postopératoires et suggère finalement que la douleur préopératoire ne peut pas être attribuée uniquement à l’endométriose, mais très probablement aussi à des causes associées. Ceci est particulièrement important pour les maladies minimes, légères ou modérées. En d’autres termes, chez de nombreuses patientes souffrant d’EAP, la réapparition de la douleur pourrait être interprétée comme la réapparition de la maladie, alors qu’elle ne reflète probablement que la fin de l’effet placebo de la chirurgie. En revanche, les résultats à 1 an rapportés après la chirurgie confirment que la douleur, et probablement la maladie, ne récidivent pas toujours (Bourdel et al., 2018 ; Alborzi et al., 2022). Par conséquent, nous sommes d’accord pour dire qu’une nouvelle intervention chirurgicale est rarement indiquée. Elle devrait être évitée par une prise en charge chirurgicale adéquate et est rarement, voire jamais, justifiée par une douleur récurrente.

Très souvent, le risque de récidive est utilisé comme un argument majeur contre la chirurgie. Cependant, de nombreuses études, y compris très anciennes, ont clairement montré que la douleur récurrente n’est pas toujours associée à une maladie récurrente (Schenken et Malinak, 1978). De plus, même après le traitement des cas les plus graves, le risque de récidive reste faible et acceptable (Meuleman et al., 2011). En effet, la chirurgie ne supprime pas les causes profondes de l’endométriose, tout comme la thérapie médicale. Elle se contente d’enlever les lésions endométriosiques existantes lorsqu’elles sont visualisées pendant l’opération. Cependant, le réensemencement des lésions, dû à une excision incomplète, à un épanchement et à une dissémination, ou à des menstruations rétrogrades après la chirurgie, peut toujours se produire, d’où l’existence d’un risque de récidive. Malheureusement, jusqu’à présent, nous ne savons pas grand-chose, voire rien, sur les raisons pour lesquelles l’endométriose peut persister chez certaines femmes tout au long de leur vie. Par conséquent, on ne sait pas vraiment si la maladie réapparaît ou dans quelles conditions. La fertilité à long terme des patientes opérées à l’adolescence, proche de celle d’une femme normale, suggère au contraire que la maladie ne récidive et ne s’aggrave pas toujours (Wilson-Harris et al., 2014 ; Audebert et al., 2015). De plus, le risque de récidive est assez faible après une chirurgie intestinale (Bendifallah et al., 2020). En revanche, la persistance de la douleur est, de manière prévisible, très élevée après l’arrêt du traitement médical, comme en témoigne la persistance de lésions profondes ou de kystes ovariens après le traitement par diénogest, qui sont susceptibles de provoquer à nouveau une EAP (Leonardo-Pinto et al., 2017 ; Vignali et al., 2020). La persistance de la douleur quelques semaines après l’arrêt de l’hormonothérapie est probablement induite par la  » réactivation menstruelle  » de lésion(s) persistante(s), le processus de ReTIAR étant relancé.

En effet, des études ultrastructurales après traitement au Danazol ont montré que la glande semblait arrêtée dans ce qui semblait être le stade prolifératif (Schweppe et al., 1981). Lorsque l’aménorrhée est induite par un traitement hormonal, nous devons comprendre que les lésions endométriosiques ne disparaissent pas simplement mais sont simplement contenues (en termes de prolifération supprimée, d’inflammation atténuée et de production réduite d’œstrogènes), se manifestant éventuellement par une atrophie ou une dormance. Cependant, il peut toujours y avoir une division cellulaire de bas niveau et les catécholamines résultant de l’activation des axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien/sympathique-adréno-médullaire due à la douleur, à l’infertilité, aux saignements utérins anormaux ou à d’autres stress psychologiques peuvent encore accélérer la progression des lésions via les adrénorécepteurs lésionnels, conduisant finalement à une métaplasie des muscles lisses et donc à une hyperplasie musculaire ainsi qu’à une fibrose (Long et al., 2016 ; Guo et al., 2017).

Les endométriomes ovariens confirmés histologiquement n’ont pas disparu après 6 mois de traitement médical (Schweppe et al., 1981). Les données plus récentes sur les kystes diagnostiqués comme endométriomes à l’échographie doivent être utilisées avec prudence car de nombreux kystes hémorragiques pourraient être des kystes fonctionnels persistants plutôt que de véritables endométriomes ovariens (Martin et Berry, 1990). Le fait qu’après un traitement médical prolongé, la cicatrisation fibreuse puisse empêcher l’endomètre persistant de recommencer à avoir des règles à la fin du traitement est une possibilité qui n’a jamais été démontrée. Le fait que les lésions persistantes repoussent après un traitement médical implique que la récidive semble inévitable après une thérapie hormonale, et donc la nécessité d’une utilisation prolongée des médicaments. En revanche, le risque de récidive après une intervention chirurgicale peut être réduit s’il est facilité par une aménorrhée postopératoire, par la prévention de la menstruation rétrograde sur les cicatrices postopératoires (Schweppe et Ring, 2002), ou peut-être par une intervention périopératoire (Guo et Martin, 2019).

Une épée de Damoclès contre une roulette russe

La plupart des patients, ainsi que les chirurgiens, ont souvent peur de la chirurgie et de l’anesthésie, un moment où nous devons confier notre vie à un groupe de parfaits inconnus en sachant que nous ne saurons pas ce qui va se passer jusqu’à ce que nous nous réveillions. Cette peur est facilement compréhensible dans un monde où la confiance est souvent abusée et où la désinformation et les fausses nouvelles sont omniprésentes. Cependant, pour un patient qui se prépare à subir une intervention chirurgicale, la salle d’opération est sans doute l’un des endroits les plus sûrs au monde. En cas de complication, la patiente allongée sur la table d’opération, inconsciente, peut compter sur une équipe complète d’anesthésistes, de chirurgiens, d’assistants et d’infirmières immédiatement disponibles pour la soigner.

Avec l’avènement de la chirurgie mini-invasive, la vie sociale et professionnelle des patients peut être considérablement améliorée, la plupart d’entre eux pouvant reprendre leurs activités normales quelques jours après l’opération. Dans le cadre d’un traitement médical, le patient est censé avoir une vie normale, mais de nombreux patients se sentent limités et ne se sentent pas tout à fait normaux lorsqu’ils utilisent un traitement médical. Outre la charge financière, les effets secondaires, l’interférence avec les cycles hormonaux et menstruels et le changement de libido sont considérés comme plus préoccupants que le manque d’efficacité du médicament (Burla et al., 2021). Par conséquent, l’impact à long terme de l’hormonothérapie sur leur vie personnelle peut ne pas être aussi bon que celui de la chirurgie, bien qu’il n’existe pas de comparaison directe, ni d’analyse coût-bénéfice.

Enfin, il n’est pas toujours très confortable pour une patiente de se savoir prisonnière de son traitement, car la maladie est toujours là et ne manquera pas de réapparaître avec des symptômes dès qu’elle arrêtera de prendre la pilule. La crainte d’une récurrence inévitable de douleurs sévères, telle une épée de Damoclès, peut même les décourager d’essayer d’obtenir une grossesse spontanée, ce qui est probablement possible après le traitement d’une maladie rétropéritonéale minime, légère ou limitée. Ainsi, la FIV peut apparaître comme la seule alternative pour prévenir les risques de douleur. Cependant, la FIV n’est pas toujours une option acceptable pour de nombreuses femmes et cette tendance pourrait s’accentuer car de plus en plus de femmes recherchent une prise en charge plus physiologique de leur maladie et de leurs problèmes d’infertilité. Adopter une seule approche n’est pas une bonne stratégie de gestion, car cela revient à tout traiter comme un clou alors que l’on ne dispose que d’un marteau.

Conclusions

Les êtres humains sont notoirement connus pour leur irrationalité prévisible dans les situations où l’information est insuffisante ou simplement manquante, en particulier lorsqu’ils sont contraints ou sous pression. Lorsqu’il s’agit de la décision du patient de choisir la modalité de traitement à utiliser, la situation est loin d’être simple, mettant en balance une épée de Damoclès (la persistance des symptômes à l’arrêt de la pilule) et une roulette russe (le risque de complication postopératoire).

Par conséquent, lorsqu’ils discutent avec leurs patients, les médecins doivent détailler les avantages et les inconvénients de toutes les options thérapeutiques, en tenant compte des avantages et des inconvénients connus, tout en comprenant parfaitement l’irrationalité prédictive des êtres humains : ceux-ci ont tendance à exagérer le risque de quelque chose qu’ils craignent profondément, mais à minimiser les chances de quelque chose qu’ils ne connaissent pas.

À l’heure actuelle, la chirurgie de l’EAP n’est pas un échec de la médecine, mais plutôt une option viable. En même temps, il existe un manque de connaissances notable en ce qui concerne l’évaluation du potentiel de transformation maligne sous traitement médical à long terme et la faisabilité d’une intervention périopératoire destinée à réduire le risque de récidive.

En outre, l’endométriose étant de plus en plus considérée comme une maladie systémique chronique (Taylor et al., 2021), il existe un besoin non satisfait de recherche sur une nouvelle thérapie holistique. En outre, étant donné la nécessité d’une prise en charge à vie, les patientes atteintes d’endométriose peuvent souvent rechercher des moyens d’accroître leur autonomie et des thérapies alternatives, telles que le recours à la diététique et la thérapie cognitivo-comportementale, qui n’ont jusqu’à présent reçu que peu d’attention.

Par-dessus tout, il existe un besoin pressant de développer des thérapies non hormonales sûres, efficaces et satisfaisantes.

EAP = douleur associée à l’endométriose

COC = contraceptifs oraux combinés

ESHRE – European Society of Human Reproduction and Embryology

Remerciements

Nous tenons à remercier le professeur Dan Martin pour sa lecture critique d’une version antérieure de ce manuscrit. Nous remercions les deux évaluateurs anonymes pour leurs commentaires constructifs et leurs suggestions sur une version antérieure de ce manuscrit.

Rôle des auteurs

M.C. et S.-W.G. ont conjointement conçu l’idée et rédigé le premier projet. Les deux auteurs ont participé à la recherche et à la révision de l’article et ont approuvé la version finale de l’article.

Financement

Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (82071623 à S.- W.G.) ; Commission de la science et de la technologie de la municipalité de Shanghai (2017ZZ01016 à S.-W.G.) ; Centre Shenkang de Shanghai pour le développement hospitalier (SHDC2020CR2062B à S.-W.G.).

Conflit d’intérêts

M.C. n’a aucun conflit d’intérêts à déclarer. S.-W.G. a fourni des conseils à MSD R&D, Chugai Pharmaceutical Co. et BioHaven Pharmaceuticals et est membre du conseil scientifique de Heranova BioSciences, mais ces activités n’ont pas eu d’incidence sur ce travail. Les deux auteurs déclarent n’avoir rien à déclarer.

L’article ETUDE : Quelques réflexions sur les modalités de traitement de la douleur associée à l’endométriose est apparu en premier sur AMAVEA.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36883659/

(traduction faite par l’association, pour la bonne compréhension par toutes)

 Simona M. Florea, MD,¹ Thibault Passeri, MD,¹ Rosaria Abbritti, MD,¹ Anne L. Bernat, MD,¹, Sylvie Fontanel, MD,² Isabelle Yoldjian, MD^,3 Thomas Funck-Brentano, MD, PhD,⁴ Alain Weill, MD,⁵, Emmanuel Mandonnet, MD, PhD,¹ and Sébastien Froelich, MD¹

Départements de ¹ neurochirurgie et ⁴ rhumatologie, Hôpital Lariboisière, AP-HP, Université de Paris ; ² Agence régionale de santé Grand Est, Nancy ; ³ Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Saint-Denis ; et ⁵ Groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE, Saint-Denis, France.

ACP : acétate de cyprotérone

OBJECTIF De nombreuses études ont confirmé l’existence d’un lien étroit entre les progestatifs et les méningiomes, ainsi que la régression et/ou la stabilisation des méningiomes après l’arrêt du traitement. Les ostéoméningiomes représentent un petit sous-groupe de méningiomes qui semblent être plus fréquents parmi les méningiomes liés aux progestatifs. Cependant, la spécificité du comportement de ce sous-groupe de méningiomes après l’arrêt du progestatif n’a pas encore été évaluée.

MÉTHODES Trente-six patients (âge moyen 49,5 ans) présentant au moins un ostéoméningiome lié à un progestatif (48 tumeurs au total) ont été identifiés à partir d’une base de données prospective de patients qui avaient été adressés à notre service pour un méningiome et dont l’utilisation d’acétate de cyprotérone, d’acétate de nomégestrol et/ou d’acétate de chlormadinone avait été documentée. Le traitement hormonal a été arrêté au moment du diagnostic pour tous les patients, et l’évolution clinique et radiologique de ce sous-groupe de tumeurs a été évaluée.

RÉSULTATS Pour la moitié des 36 patients, le traitement a été prescrit pour des signes d’hyperandrogénie, tels que l’hirsutisme, l’alopécie ou l’acné. La plupart des lésions étaient sphéno-orbitaires (35,4 %) ou frontales (31,2 %). Bien que la partie tissulaire du méningiome ait diminué dans 77,1 % des cas, la partie osseuse a présenté un comportement discordant avec 81,3 % de progression du volume. La combinaison d’œstrogènes, ainsi que la durée prolongée du traitement progestatif, semblent augmenter le risque de progression de la partie osseuse après l’arrêt du traitement (p = 0,02 et p = 0,028, respectivement). Aucune patiente n’a nécessité de traitement chirurgical au moment du diagnostic ou au cours de l’étude.

CONCLUSIONS Ces résultats montrent que si la partie intracrânienne molle de l’ostéoméningiome lié à la progestérone est la plus susceptible de régresser après l’arrêt du traitement, la partie osseuse est plus susceptible d’augmenter de volume. Ces résultats suggèrent la nécessité d’un suivi attentif de ces patients, en particulier ceux dont les tumeurs sont situées à proximité de l’appareil optique.

MOTS-CLÉS ostéoméningiome ; progestatif ; acétate de cyprotérone ; acétate de nomégestrol ; acétate de chlormadinone ; méningiome intra-osseux primaire ; oncologie ; tumeur

Les méningiomes sont des tumeurs bénignes du SNC qui représentent environ 39 % des tumeurs cérébrales primaires dans la population adulte.¹ Au fil du temps, la relation entre les méningiomes et les hormones sexuelles a été bien établie et les arguments en faveur d’une telle association sont nombreux : prédominance féminine avec un ratio femme/homme de 2,3:1,¹ accélération de la croissance pendant la grossesse et tendance au rétrécissement après l’accouchement, association signalée entre le carcinome mammaire et le méningiome,^2-5 origine des méningiomes à partir des cellules arachnoïdiennes, qui expriment naturellement les récepteurs de la progestérone, ainsi que niveaux élevés d’expression des récepteurs de la progestérone et des androgènes dans les méningiomes.^6,7 Des agents antiprogestérone tels que la mifépristone ont également été utilisés sur des méningiomes non résécables, avec un effet plutôt limité.^8,9 Cependant, les mécanismes sous-jacents expliquant les relations entre les hormones sexuelles et les méningiomes sont encore mal compris.

Les ostéoméningiomes ou méningiomes intra-osseux représentent un petit sous-ensemble de méningiomes, soit environ 1 à 2 % des méningiomes.^10,11 Les ostéoméningiomes sont soit des tumeurs calvariales (principalement frontales ou pariétales), soit des tumeurs de la base du crâne (principalement dans l’os sphénoïde) et se présentent le plus souvent de manière indolore ; les lésions sphénoïdales sont situées à l’origine du nerf crânien et entraînent généralement des déficits visuels.

Les progestatifs sont des hormones synthétiques qui agissent de manière similaire à l’hormone endogène progestérone, avec des effets spécifiques basés sur des variations structurelles, et sont utilisés dans diverses situations gynécologiques telles que l’aménorrhée, les saignements utérins anormaux, la contraception ou le traitement hormonal substitutif chez les femmes ménopausées ; certains progestatifs ont un effet antiandrogène significatif et peuvent également être prescrits pour la suppression hormonale chez les transgenres ou chez les femmes présentant des signes cliniques d’hyperandrogénisme.¹²

En 2008, Froelich et al. ont suggéré pour la première fois une association entre l’acétate de cyprotérone (ACP) et le méningiome, avec une stabilisation ou une régression de la tumeur après l’arrêt du ACP.¹³ Depuis lors, de nombreuses études ont confirmé la régression et/ou la stabilisation des méningiomes après l’arrêt du traitement.^14-17 Une étude de cohorte récente basée sur une large série de patientes issues de la base de données nationale française SNDS (Système National des Données de Santé) a prouvé cette association entre le ACP et le méningiome avec un fort effet dose.¹⁸ D’autres progestatifs exogènes tels que l’acétate de nomégestrol (NOMAC) ou l’acétate de chlormadinone (CMA) semblent avoir des effets similaires sur les méningiomes.^19-21

Le but de cette étude était d’évaluer les comportements spécifiques des ostéoméningiomes liés aux progestatifs après l’arrêt du traitement. Cette étude a analysé l’évolution clinique et radiologique de 36 patientes présentant au moins un ostéoméningiome après l’arrêt des progestatifs.

Méthodes

Approbation éthique

Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique local de l’hôpital Lariboisière, Paris, France.

Critères d’inclusion et d’exclusion

Les patientes ayant présenté au moins un ostéoméningiome avec un traitement progestatif concomitant entre avril 2010 et décembre 2020 ont été identifiées rétrospectivement à partir d’une base de données prospective de 249 patientes adressées à notre service de neurochirurgie pour un méningiome avec utilisation documentée de ACP, NOMAC et/ou CMA au moment du diagnostic. Les critères d’inclusion suivants ont été pris en compte : bilan d’imagerie au moment du diagnostic avant l’arrêt du traitement, comprenant au moins des séquences de gadolinium pondérées en 3D T1 ; et au moins un examen IRM du cerveau, comprenant des séquences de gadolinium pondérées en 3D T1 après l’arrêt du traitement. Les patientes ayant des antécédents de radiothérapie ou de neurofibromatose de type 2 n’ont pas été prises en compte dans l’analyse, car l’étiologie tumorale n’est pas entièrement associée à la prise de progestatifs.

Pour tous les patients, le traitement hormonal a été interrompu au moment du diagnostic. Un suivi clinique et radiologique avec des examens IRM en série a été proposé à chaque patiente, la moyenne (intervalle) entre le diagnostic et le premier examen clinique avec IRM étant de 3,8 (1-6) mois. La période de suivi après l’arrêt du traitement allait de 5 à 104 mois (suivi moyen de 23 mois).

Mesures

Le volume tumoral a été mesuré par IRM au moment du diagnostic et lors de la dernière évaluation de suivi. Le logiciel PACS Viewer (Carestream version 12.1.6.0116, Carestream Health Inc.) a été utilisé pour tracer manuellement les contours de chaque méningiome, tranche par tranche, sur des séquences axiales 3D au gadolinium pondérées en T1. L’outil de répulsion a été utilisé pour optimiser le contour et sélectionner la région d’intérêt. Le volume a ensuite été calculé automatiquement à l’aide de la fonction de segmentation. Les mesures ont été obtenues par deux neurochirurgiens certifiés, et la valeur considérée pour l’analyse statistique était la moyenne des deux mesures. Un changement de volume d’au moins 10 % a été considéré comme significatif.

Méthodes statistiques

La gestion et l’analyse des données ont été évaluées avec IBM SPSS Statistics version 23 (IBM Corp.). Le test exact de Fisher ou le test du chi carré et le coefficient de corrélation de Fisher ont été utilisés pour comparer les données. Dans cette étude, p < 0,05 a été considéré comme significatif.

Résultats

Les participants

Au total, 44 patients ont été identifiés avec au moins un ostéoméningiome et l’utilisation concomitante de ACP, NOMAC ou CMA, dont 36 répondaient aux critères d’inclusion. Un patient a été exclu en raison d’un besoin urgent de décompression chirurgicale d’un méningiome sphéno-orbitaire avec déficience visuelle, tandis que 7 patients ont été exclus en raison de données d’imagerie incomplètes. Enfin, un total de 36 patientes atteintes de 48 ostéoméningiomes ont été incluses dans cette étude.

Caractéristiques de base

L’âge moyen (fourchette) au moment de l’IRM diagnostique était de 49,5 (33-71) ans. Vingt-quatre patientes prenaient du ACP, 5 patientes du NOMAC et 4 patientes de l’AMC ; pour 3 patientes, le traitement a été initié avec du NOMAC et a finalement été remplacé par du ACP (2 patientes) ou de l’AMC (1 patiente). La durée moyenne du traitement progestatif était de 17,6 (6-33) ans. Pour la moitié de ces patientes, le traitement a été prescrit pour des signes d’hyperandrogénie, tels que l’hirsutisme, l’alopécie ou l’acné. Neuf patientes (25 %) prenaient également un dérivé œstrogénique en association avec des progestatifs. Les caractéristiques cliniques de notre groupe d’étude et les indications de traitement sont présentées dans le tableau 1.

La plupart des patientes (19 [52,8 %]) ont été diagnostiquées lors de l’examen IRM de dépistage recommandé après un traitement progestatif prolongé et étaient asymptomatiques au moment du diagnostic. Les 17 patientes symptomatiques présentaient le plus souvent des céphalées (6 patientes) ou des signes locaux tels qu’une exophtalmie ou une masse osseuse du crâne (7 patientes).

Évolution clinique après l’arrêt du traitement

Après l’arrêt du traitement, aucun des patients asymptomatiques n’est devenu symptomatique. Parmi les 17 patientes symptomatiques, 10 se sont améliorées, 5 sont restées stables et 2 se sont aggravées. Les deux patientes dont l’état s’est aggravé présentaient des signes cliniques locaux et avaient été traitées avec un dérivé œstrogénique associé. Le premier patient a été diagnostiqué avec un méningiome sphéno-orbitaire présentant une discrète exophtalmie, qui a légèrement augmenté au cours des 12 mois de suivi, sans aucun signe visuel associé. Le second patient présentait une masse osseuse crânienne qui a augmenté au cours des 41 mois de surveillance, sans effet de masse associé sur le cerveau car elle s’est développée principalement au niveau extracrânien. Aucun patient n’a eu besoin d’une intervention chirurgicale ou d’une irradiation au cours du suivi.

Tableau 1 : Caractéristiques cliniques des patients

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Caractéristiques du méningiome

Douze patients (33,3 %) avaient une seule tumeur, tandis que les 24 autres patients (66,7 %) présentaient des méningiomes multiples, y compris un ou plusieurs ostéoméningiomes associés à des tumeurs multiples sans composante osseuse.

Vingt-sept ostéoméningiomes étaient situés sur la convexité (56,25%), et les 21 tumeurs restantes étaient situées sur la base du crâne (1 tumeur de la fosse crânienne antérieure et 20 tumeurs de la fosse crânienne moyenne, qui étaient principalement sphéno-orbitaires). Vingt-sept méningiomes osseux (56,25 %) étaient situés dans des zones d’intersection de 3 os crâniens ou plus, comme c’était le cas pour les méningiomes sphéno-orbitaires (17 lésions), les méningiomes ptérionaux (3 lésions) et les méningiomes localisés au niveau de l’astérion (7 lésions). Un méningiome était situé sur la suture coronale, tandis que les 20 autres méningiomes étaient situés sur un seul os et la plupart (15 méningiomes [31,25 %]) étaient frontaux (tableau 2).

L’image 1 montre un exemple de méningiome osseux au moment du diagnostic et son évolution après l’arrêt des hormones.

Étude volumétrique

L’analyse volumétrique de la composante tissulaire des ostéoméningiomes a montré un comportement similaire à celui décrit dans les rapports précédents, la majorité présentant une diminution significative du volume (37 méningiomes [77,1 %]) ou une stabilité (8 [16,7 %]) au cours du suivi. Seuls 3 méningiomes ont augmenté de volume (6,2%), et la progression a également été objectivée pour la composante osseuse de ces 3 lésions.

Cependant, la partie osseuse des méningiomes a montré une évolution plutôt discordante par rapport à la partie tissulaire, avec seulement 1 tumeur montrant une réduction de volume, 8 lésions restant stables (16,6%), et 39 méningiomes (81,25%) montrant une augmentation significative du volume de la composante osseuse. Parmi les 39 méningiomes présentant une progression osseuse nette, 7 ont été considérés comme stables pour la partie tissulaire, tandis que 32 (66,66% de tous les méningiomes étudiés) ont montré une diminution significative du volume indiquant une évolution volumétrique opposée. Les données volumétriques sont détaillées dans le tableau 2 et représentées graphiquement dans l’image 2. L’évaluation du volume total des lésions, incluant les parties tissulaires et osseuses, a montré 27 ostéoméningiomes évolutifs, 13 tumeurs stables et 8 tumeurs ayant diminué de taille au cours du suivi. Aucune différence significative en termes d’évolution tumorale n’a été observée entre les différentes localisations.

Des oestrogènes ont été prescrits en association avec des progestatifs chez 9 patientes (15 méningiomes). En analysant l’évolution du volume tumoral chez ces patientes, nous avons observé un taux de progression de la partie osseuse de la tumeur plus élevé que dans le groupe progestatif seul, avec un risque relatif de 1,94 (p = 0,02). Même si ces patientes semblent également avoir une évolution clinique moins favorable car les 2 seules patientes dont l’état s’est aggravé ont été traitées par l’association hormonale progestatif-œstrogène, les résultats ne sont pas statistiquement significatifs (p = 0,2). Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes pour la composante tissulaire.

La durée du traitement hormonal a été associée à un risque relatif de progression osseuse de 1,6 chez les femmes prenant des progestatifs depuis au moins 10 ans (p = 0,028). Aucune différence statistique significative n’a été observée dans la progression tumorale entre les patientes qui prenaient des progestatifs pour des signes liés à l’hyperandrogénie et celles traitées pour une maladie gynécologique (p = 0,7).

Tableau 2 : Localisation de la tumeur et évolution volumétrique

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Discussion

L’influence des hormones sexuelles sur l’évolution des méningiomes est un phénomène bien établi, diverses études montrant une évolution clinique et radiologique favorable chez les patients ayant utilisé des progestatifs à long terme après l’arrêt du traitement.^14,20-23 Une première série de cas par Froelich et al. a suggéré un lien entre la prise de ACP et l’apparition de méningiomes multiples.¹³ En outre, cette étude fondamentale a rapporté la stabilisation ou même la régression des tumeurs après l’arrêt du traitement par ACP. De nombreux rapports de cas et de petites séries de patients ont été publiés depuis, renforçant la présomption initiale.^{14,16,17,19-28} Récemment, Voormolen et al.²⁹ ont rapporté les résultats de la plus grande cohorte de méningiomes liés à l’utilisation de ACP, dans laquelle 72 % des méningiomes ont régressé après l’interruption du ACP et 20 % des tumeurs sont restées stables. Une vaste étude de cohorte basée sur la base de données nationale française, récemment publiée par Weill et al.¹⁸ , a prouvé l’association forte et dose-dépendante entre l’APC et les méningiomes nécessitant un traitement chez les femmes. En ce qui concerne la localisation des méningiomes liés à la progestérone, plusieurs études ont montré une nette prédisposition pour la base antérieure et moyenne du crâne^{,13,14,18,29,30} comme c’était le cas pour les patientes incluses dans notre analyse.

Des études moléculaires récentes sur les méningiomes liés à la progestérone ont révélé que certains gènes mutés sont plus fréquents dans ce sous-ensemble de méningiomes et que le profil génétique des méningiomes varie en fonction de la localisation. ³¹ En outre, Peyre et al. ont démontré que les facteurs hormonaux peuvent avoir la capacité de produire des changements dans les schémas mutationnels des méningiomes associés aux hormones, ce qui pourrait expliquer à la fois l’évolution de ces tumeurs en fonction de la prise d’hormones sexuelles exogènes et leur évolution variable après l’arrêt du traitement.³⁰

Les ostéoméningiomes ne représentent qu’un faible pourcentage des méningiomes,^10,11 l’hyperostose associée étant liée à l’invasion de l’os par les cellules tumorales.^11,32 Ainsi, pour obtenir une résection de grade I de Simpson, le traitement chirurgical doit enlever à la fois les composants tissulaires et osseux, ce qui est parfois difficile, en particulier pour les méningiomes sphéno-orbitaires et les grandes lésions calvariales qui nécessitent des reconstructions crâniennes étendues.

Les particularités des méningiomes sphéno-orbitaires, qui sont les plus fréquents des ostéoméningiomes de la base du crâne, ont été discutées par Apra et al. dans un article récent³³ qui a montré des associations entre le sexe féminin, l’utilisation d’analogues de la progestérone et l’expression des récepteurs de la progestérone chez les patients atteints de ce sous-type d’ostéoméningiome. L’étude étant basée sur des méningiomes sphéno-orbitaires opérés, les auteurs n’ont pas pu déterminer si les méningiomes sphéno-orbitaires régressaient après l’arrêt du traitement, contrairement à d’autres méningiomes liés à la progestérone. Cependant, 21% des patientes opérées ont dû subir une réintervention ipsilatérale malgré l’arrêt du traitement progestatif, ce qui semble indiquer que la régression ou la stabilisation n’est peut-être pas aussi fréquente que chez les patientes atteintes d’autres méningiomes liés à la progestérone. Plus récemment, AbiJaoude et al.³⁴ ont rapporté le cas de 3 patientes présentant une augmentation du volume d’un méningiome osseux lié aux hormones après l’arrêt du traitement progestatif.

Le rôle des sutures crâniennes dans la croissance crânio-faciale est bien connu, car elles sont responsables de la formation osseuse par stimulation mécanique due au développement du neurocrâne.³⁵ Dans cette série, 28 (58,33 %) méningiomes étaient localisés sur les sutures et 20 (41,67 %) n’affectaient qu’un seul os crânien ; la plupart se trouvaient dans la calvaria frontale (15 [31,25 %]), qui est la localisation préférée de l’hyperostose frontale interne, une affection osseuse observée principalement chez les femmes et dont on pense qu’elle est liée au statut hormonal36. Dans une étude récente, Butscheidt et al. ont décrit 4 phases de la réaction osseuse à l’invasion tumorale qui commence par une phase initiale de résorption osseuse accrue suivie par la croissance des cellules tumorales, puis par une augmentation de la formation osseuse et de la minéralisation, et enfin par une sclérose de l’os calvarial.¹¹

Les ostéoclastes et les ostéoblastes, qui sont impliqués dans le processus d’hyperostose, sont influencés par les hormones sexuelles, qui ont un effet direct sur leur fonction. L’effet des hormones sexuelles sur les os a fait l’objet d’études approfondies au fil des ans, à commencer par les études d’Albright dans les années 1940^37,38 qui ont signalé l’effet stimulant des œstrogènes sur les ostéoblastes et l’impact de la baisse des niveaux d’œstrogènes après la ménopause, responsable de l’ostéoporose chez les femmes ; il a également indiqué que la perte d’androgènes chez les hommes avait un effet similaire. Dans les années 1990, Prior a décrit le rôle de l’activité de la progestérone sur la formation osseuse et ses actions directes sur le remodelage osseux, 39 tandis que Compston et Lindsay ont clairement énoncé le rôle essentiel des stéroïdes sexuels dans l’homéostasie du squelette.^40,41

Les androgènes ont également été associés au remodelage osseux, soit par un effet direct, soit par transformation en œstrogènes. ⁴² Plusieurs études ont montré que les femmes souffrant d’hirsutisme, d’ovaires polykystiques et de tumeurs ovariennes sécrétantes ont également une densité minérale osseuse plus élevée.^43,44 Cela s’explique par l’effet proapoptotique des androgènes sur les ostéoclastes et l’effet antiapoptotique sur les ostéoblastes et les ostéocytes, qui favorisent la formation osseuse et diminuent la résorption osseuse. ^45,46 Dans notre série, la partie tissulaire du méningiome a diminué dans 77,1 % des tumeurs après l’arrêt des progestatifs, alors que la partie osseuse a augmenté de volume dans 81,2 % des tumeurs ; cette évolution peut avoir été influencée par l’effet bien connu des androgènes sur l’os. Une hypothèse est que la partie osseuse est partiellement contrôlée par l’effet antiandrogène pendant la prise d’hormones, tandis que la progression de la composante osseuse de ces méningiomes après l’arrêt de l’administration d’antiandrogènes s’explique par l’état hyperandrogène de ces patients.

En analysant les effets de l’association entre œstrogènes et progestatifs sur la minéralisation osseuse, les auteurs de la plupart des études ont conclu que les progestatifs renforcent les effets bénéfiques des œstrogènes et augmentent ainsi la minéralisation osseuse^47-49 en raison de l’effet œstrogène-like présenté par les progestatifs. Il est intéressant de noter que nous avons également observé un taux plus élevé de progression de la partie osseuse des ostéoméningiomes après l’arrêt du traitement chez les patientes qui prenaient des œstrogènes en association avec des progestatifs, avec un risque relatif de 1,94 (p = 0,02) par rapport au groupe qui ne prenait que des progestatifs.

Les résultats de notre étude ont montré que la plupart des patientes initialement symptomatiques sont devenues asymptomatiques ou ont vu leurs symptômes s’améliorer lors du suivi, ce qui est en accord avec les résultats d’études précédentes^{14,15, 18, 20, 22, 24,25} et suggère que la plupart des symptômes de l’ostéoméningiome lié aux progestatifs sont principalement causés par la partie tissulaire intracrânienne de la tumeur. Seules deux patientes ont vu leur état s’aggraver au cours du suivi, l’une présentant une évolution discrète de son exophtalmie et l’autre un élargissement de la masse osseuse sous-cutanée qui a conduit au diagnostic initial.

Aucune des patientes de cette série n’a dû être opérée en raison de la progression des symptômes liée à l’augmentation de l’hyperostose après l’arrêt de la progestérone. Cependant, comme les ostéoméningiomes tels que les méningiomes sphéno-orbitaires se présentent souvent avec une exophtalmie ou une déficience visuelle, le plus souvent due à un rétrécissement du canal optique, il est probable que certains patients aient besoin d’une intervention chirurgicale pour une décompression du nerf optique ou de l’orbite. Chez les patients présentant une régression documentée de la partie tissulaire des méningiomes, l’objectif de la chirurgie serait fonctionnel plutôt qu’oncologique, le seul but étant de décompresser les structures neurales.

Image. 1. IRM cérébrale et tomodensitométrie obtenues chez une femme de 39 ans à qui l’on a diagnostiqué un ostéoméningiome sphéno-orbitaire, révélé par une exophtalmie du côté gauche. La patiente a pris NOMAC pendant 16 ans comme contraceptif oral. Les images du côté gauche (A et C) proviennent de l’examen diagnostique, tandis que les images du côté droit (B et D) ont été obtenues 20 mois après le diagnostic initial et l’arrêt de la prise de NOMAC. Ces images illustrent une diminution de la partie intracrânienne molle de la tumeur (visible sur les séquences IRM pondérées en T1 et rehaussées de gadolinium dans la rangée supérieure) et une augmentation du volume de la partie osseuse, comme le montrent les tomodensitogrammes (rangée inférieure).

Voir image ici.

Limites

Les résultats rapportés ici doivent cependant être interprétés à la lumière de certaines limitations. Tout d’abord, cette étude est basée sur un sous-groupe de patientes sélectionnées rétrospectivement dans notre base de données sur les méningiomes sous progestatifs, pour lesquelles le suivi radiologique a consisté en une IRM cérébrale. Certaines patientes n’ont pas subi de tomodensitométrie au moment du diagnostic et pendant le suivi ; ces études auraient permis d’accroître la précision de la mesure du volume osseux. Par ailleurs, aucun traitement chirurgical n’a été indiqué pour les patientes incluses dans l’étude, que ce soit au moment du diagnostic ou pendant l’étude ; par conséquent, les données pathologiques concernant le grade OMS ou les marqueurs moléculaires spécifiques restent inconnues. Deuxièmement, l’étude a porté sur un petit nombre de patients, ce qui rend certains tests statistiques inapplicables.

Image. 2. Illustration graphique de l’évolution du volume (en millimètres cubes) des tumeurs molles (A) par rapport aux tumeurs osseuses (B). Alors que la partie molle a montré une nette tendance à diminuer, la partie osseuse des méningiomes a eu une évolution plutôt opposée. La médiane (ligne centrale), l’intervalle interquartile (boîte), l’étendue (lignes vertes), les données en dehors des valeurs moyennes (cercles ouverts) et les valeurs aberrantes (carrés rouges) sont indiquées.

Voir image ici

Conclusions

Nos résultats suggèrent que si la partie tissulaire des méningiomes liés à la progestérone a un comportement bénin avec régression ou stabilisation dans la plupart des cas, la partie osseuse a tendance à continuer à croître même après l’arrêt de l’administration de la progestérone.

En raison de la régression volumétrique de la partie tissulaire de la tumeur, qui est principalement responsable des symptômes neurologiques, la considération initiale lors du diagnostic devrait être de savoir si les patientes qui ne nécessitent pas de traitement chirurgical immédiat devraient arrêter les progestatifs.

Cependant, une surveillance clinique et par imagerie plus étroite est indiquée pour les ostéoméningiomes, en particulier les tumeurs liées à l’appareil optique.

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Informations

Les auteurs ne font état d’aucun conflit d’intérêt concernant le matériel ou les méthodes utilisés dans cette étude ou les résultats spécifiés dans ce document.

Contributions des auteurs

Conception et réalisation : Florea, Passeri, Mandonnet, Froelich.

Acquisition des données : Florea, Passeri, Mandonnet. Analyse et interprétation

l’interprétation des données : Florea, Passeri, Funck-Bretano, Weill.

Rédaction de l’article : Florea, Funck-Bretano. Révision critique de l’article

l’article : Abbritti, Fontanel, Funck-Bretano, Mandonnet, Froelich.

Révision de la version soumise du manuscrit : Florea, Yoldjian,

Funck-Bretano, Weill, Mandonnet, Froelich. A approuvé la

approuvé la version finale du manuscrit au nom de tous les auteurs : Florea.

Analyse statistique : Florea. Soutien administratif/technique/matériel

matériel : Florea, Froelich. Supervision de l’étude : Bernat, Froelich.

Correspondance

Simona M. Florea : Hôpital Lariboisière, AP-HP, Université de Paris, France. sm.floreamd@gmail.com.

L’article Evolution opposée des parties osseuses et molles de l’ostéoméningiome associé à la progestérone après l’arrêt de la prise de progestérone est apparu en premier sur AMAVEA.

Caractéristiques clinicopathologiques, résultats et taux de resaignement.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36738963/

Contexte :

Les méningiomes sont rarement révélés par une hémorragie intracrânienne. Peu de données sont disponibles dans la littérature sur le taux de resaignement après un premier épisode hémorragique ni sur les facteurs de risque de resaignement. L’étude suivante correspond à une revue systématique de la littérature sur les méningiomes révélés par une hémorragie intracrânienne.

Méthodes :

Nous avons collecté rétrospectivement tous les méningiomes révélés par une hémorragie intracrânienne spontanée publiés entre janvier 1980 et décembre 2021. Nous avons rapporté les caractéristiques clinico-pathologiques des méningiomes hémorragiques et avons estimé le taux de resaignement et le délai de survenue.

Résultats :

92 études répondaient à tous les critères d’inclusion, correspondant à un total de 120 cas. L’âge moyen était de 56,3 ans, avec 55% de femmes. Le type d’hémorragie le plus fréquent était l’hématome sous-dural (41%), suivie de l’hématome intraparenchymateux (37%), de l’hémorragie sous-arachnoïdienne (18%) et de l’hémorragie intraventriculaire (4%).

Une localisation du méningiome en fosse postérieure ou intraventriculaire et la survenu d’un hématome intra-parenchymateux étaient associés à une mauvaise évolution post opératoire.

74% des patients n’ayant pas été opérés lors du premier saignement ont présenté un nouvel épisode de saignement avec un délai de survenu médian de 120 jours. Le resaignement était plus précoce en cas d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou intraventriculaire et pour les méningiomes localisés en fosse postérieure.

Conclusions :

L’hémorragie intracrânienne est une présentation rare des méningiomes. Le taux de resaignement est élevé (74%) et prématuré (Avant 3 mois pour la moitié des cas). Il est donc préférable d’opérer sans tarder les méningiomes révélés par une hémorragie.

L’article Revue systématique des méningiomes révélés par une hémorragie intracrânienne spontanée Caractéristiques clinicopathologiques, résultats et taux de resaignement. est apparu en premier sur AMAVEA.

^aDepartment of Neurosurgery, Lariboisiere Hospital, Paris, France;

^bINSERM U1153, Statistic and Epidemiologic Research Center Sorbonne Paris Cité (CRESS), ECSTRRA Team, Universite de Paris, Paris, France;

^cFrench National Health Insurance (CNAM), Paris, France;

^dAgence Regionale De Sante, Saint Denis, France

RÉSUMÉ

Contexte : La survie après la chirurgie des méningiomes est souvent rapportée sans tenir compte des autres causes de décès.

Méthodes : Nous avons traité le Système National des Données de Sante, la base de données médicale administrative française pour récupérer les cas de méningiomes traités chirurgicalement. La méthode de survie relative (RS) de Pohar Perme a été mise en œuvre.

Résultats : Un total de 28 778 patients a été identifié entre 2007 et 2017 dont 75% de femmes.

• L’âge médian au moment de la chirurgie était de 59 ans.
• La convexité crânienne était la localisation la plus fréquente (24,7%) et,
• les méningiomes bénins représentaient 91,5% de tous les méningiomes.

Le suivi médian était de 3,5 ans (intervalle interquartile : 3,4-3,5).

Au moment de la collecte des données, 2 232 patients étaient décédés.

La survie à cinq ans par rapport à la survie attendue d’une population standard française appariée pour l’âge et le sexe était de 96,2% ; intervalle de confiance (IC) de _95% [95,7-96,8].

L’excès de risque absolu de décès par méningiome était de 973/100 000 personnes-années IC_95% [887-1068] (p<0,001).

Le ratio standardisé de mortalité correspondant était de 1,8 IC_95% [1,7-1,9] (p<0,001).

Dans le modèle ajusté,

• le sexe masculin (hazard ratio [HR]¼1.39, _95%CI[1.27-1.54], p<.001),
• l’âge au moment de la chirurgie (HR¼0.97, _95%CI[0.97-0.97], p<.001),
• la neurofibromatose de type 2 (HR¼2. 95, _95%CI [1.95-4.46], p<.001),
• comorbidités HR¼1.39, _95%CI [1.36-1.42], p<.001),
• localisation (HR¼0.8, _95%CI [0.67-0.95], p¼.0111),
• embolisation préopératoire, (HR¼1.3, _95%CI [1. 08-1.56], p¼.00507),
• dérivation du liquide céphalorachidien, (HR¼2.48, _95%CI [2.04-3.01], p<.001),
• histologie atypique (HR¼1.3, _95%CI [1.09-1.54], p¼.00307) ou maligne (HR¼1.86, _95%CI [1. 56-2,22], p<.001),
• la reprise chirurgicale (HR¼1,19, _95%CI [1,04-1,36], p¼ .0122)
• et la radiothérapie (HR¼1,43, _95%CI [1,26-1,62], p<.001)

ont été établis comme des prédicteurs indépendants de RS.

Conclusion : Cette étude unique met en évidence la surmortalité associée aux méningiomes. De nombreux facteurs tels que le sexe, l’âge, la localisation, le classement histopathologique, la reprise chirurgicale influencent le RS.

MOTS CLÉS

Méningiome ; survie relative ; résultat ; base de données sur les soins de santé ; prédicteurs

Introduction

Considérés comme provenant des cellules méningothéliales de l’arachnoïde, les méningiomes sont les tumeurs extracérébrales intracrâniennes primaires les plus fréquentes, représentant 36,8 % à 37,6 % dans le Central Brain Tumor Registry des États-Unis.¹ La plupart des méningiomes sont sporadiques et leur incidence chirurgicale est d’environ 5/100 000 personnes par an en France.^2,3 Les radiations ionisantes, les traitements hormonaux et certaines maladies génétiques comme la neurofibromatose de type 2 sont des facteurs de risque identifiés.^4,5

La classification 2016 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) des tumeurs affectant le système nerveux central (SNC) reconnaît trois grades de méningiomes.6 Les méningiomes de grade I de l’OMS, ou bénins, sont les plus courants et ont généralement une bonne évolution. ^2,3,7 Les méningiomes de grade III de l’OMS ou malins sont des néoplasmes rares et agressifs dont le pronostic est mauvais.⁸ Le comportement et l’évolution des méningiomes atypiques de grade II de l’OMS sont intermédiaires.⁹

Les options de traitement comprennent une surveillance régulière, en particulier pour les méningiomes accidentels, le contrôle des symptômes, l’excision chirurgicale, l’irradiation (radiothérapie [RT]) et, occasionnellement, la chimiothérapie, mais une résection maximale adaptée reste généralement le traitement de choix. La plupart des méningiomes évoluent de manière indolente après la résection, mais certains ont un comportement agressif qui n’est pas uniquement lié à un grade histopathologique élevé. Seule une fraction des patients qui ont été opérés d’un méningiome mourront en raison de l’évolution réfractaire de leur maladie. De plus, la majorité des patients atteints de méningiomes sont des femmes âgées de plus de 50 ans qui peuvent présenter des comorbidités supplémentaires et un état de santé altéré.

La survie globale (OS) sous-estime généralement le taux de survie réel, en particulier chez les personnes âgées qui peuvent mourir d’autres causes. L’étude de la survie après la chirurgie du méningiome doit donc tenir compte de ce fait.

Objectif

L’objectif de cette étude était d’estimer la survie relative (RS) après chirurgie des méningiomes et, de rechercher les facteurs associés en utilisant la base de données de l’Assurance maladie française.

Méthodes

Matériel clinique

Nous avons réalisé une étude transversale nationale descriptive, observationnelle et rétrospective analytique à partir du Système National des Données de Sante (SNDS), la base de données médico-administrative nationale française. Les méningiomes incidents jamais opérés n’ont pas été considérés dans cette étude ; seules les tumeurs traitées chirurgicalement ont été prises en compte.

Nous avons utilisé un algorithme combinant deux variables pour obtenir les cas appropriés :

• le type de procédure chirurgicale réalisée identifié par la Classification Commune des Actes Médicaux (CCAM) française et,
• le diagnostic primaire selon la Classification Internationale des Maladies (CIM-10) comme décrit précédemment.^2,4,10,11

Les 40 codes CCAM décrivant la résection de tumeurs intracrâniennes extracérébrales ont été classés en huit localisations anatomiques selon leur insertion dans la base durale. Les méningiomes bénins ont été considérés comme correspondant aux codes CIM- 10 D32, atypiques à D42 et, malins à C70. Nous avons défini la première date enregistrée de chirurgie du méningiome comme la date index. Les patients de moins de 18 ans ont été exclus (n¼118). La progression était définie comme tout nouveau traitement pour une récidive de méningiome, par exemple une nouvelle chirurgie, une RT ou une radiochirurgie stéréotaxique. L’indice de morbidité liée à la mortalité (MRMI) prédictif de la mortalité toutes causes confondues a été utilisé pour évaluer la gravité de l’état de santé global^12.

Méthodes statistiques

Pour la description de la cohorte, les variables continues sont présentées sous forme de médianes et d’intervalles interquartiles (IQR) ; les variables catégorielles sont présentées sous forme de fréquences et de proportions. La survie a été mesurée à partir de la première date de chirurgie du méningiome jusqu’à la date du décès ou de la censure au dernier suivi.¹³ Essentiellement, il n’y a pas de patient perdu de vue dans le SNDS puisque ceux qui sont décédés sont automatiquement enregistrés comme tels dans la base de données. De plus, en raison de la structure et du fonctionnement du SNDS, il n’y a pas de données manquantes dans aucune des variables évaluées dans cette étude. Pour tenir compte de l’absence de survie spécifique à une cause, nous avons effectué une analyse de la survie des patients atteints de méningiomes par rapport à la survie attendue dans la population générale française appariée selon l’âge et le sexe. La RS est donc calculée comme la SG observée dans la cohorte des méningiomes par rapport à celle attendue dans la population générale française. Nous avons utilisé la méthode de Pohar Perme, un nouvel estimateur non paramétrique et sans biais de la survie nette, même en présence d’une censure informative.^14-16 Tous les tests étaient bilatéraux et la signification statistique a été définie avec un niveau alpha de 0,05 (p < 0,05). Les analyses ont été effectuées à l’aide du SAS Enterprise Guide (version 7.15 HF8, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) et du langage de programmation et de l’environnement logiciel R pour le calcul statistique et les graphiques (R version 4.1.2 (2021-11-01))¹⁷.

Respect des normes éthiques

Cette étude a été menée selon les directives éthiques pour la recherche épidémiologique conformément aux normes éthiques de la Déclaration d’Helsinki (2008), auprès de la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL), un comité d’éthique national indépendant, numéro d’autorisation : 2008538 ; selon les directives RECORD pour les études menées à partir de données de santé collectées en routine et, selon les directives SAMPL.^18,19 Le consentement éclairé n’était pas requis en raison de la nature rétrospective de l’étude et, de l’utilisation de données anonymisées, conformément au Règlement général européen sur la protection des données (RGPD UE 2016/679).

Tableau 1. Caractéristiques des 28 778 patients.

Caractéristiques                                                                              n ou médiane                    % ou IQRa

Sexe féminin                                                                                    21 593                                  75 %

Âge médian au moment de l’opération                                      59 ans                                  IQR [49-68]

Âge au moment de l’opération

-<50 ans                                                                                             8397                                     29,2%

->50 ans -< 59 ans                                                                           7252                                     25,2%

->60 ans -< 69 ans                                                                          7327                                     25,5%

->70 ans                                                                                            5802                                     20.2%

Neurofibromatose (NF2)                                                     165                                        0,6 %

Acétate de cyprotérone                                                        1240                                     4,3 %

Indice de morbidité liée à la mortalité (MRMI)b                0                              IQR [0-2]

-0 (réf.)                                                                                               12 663                                  51,2 %

-1                                                                                                          4810                                     19,5%

-2                                                                                                          2011                                     8,1%

-3                                                                                                          2974                                     12%

->4                                                                                                       2270                                     9,2%

Localisation

-Convexité crânienne                                                                       7106                                     24,7%

-Base antérieure du crâne                                                              3888                                    13,5 %

-Base moyenne du crâne                                                                6132                                     21,3%

-Base postérieure du crâne                                                            3484                                    12,1 %

-Falx cerebri ou parasagittal                                                          5157                                     17,9%

-Intraventriculaire                                                                          206                                        0,7%

-Colonne vertébrale                                                                        2805                                     9,7%

Embolisation pré-opératoire                                                       1355                                     4,7%

Invasion du sinus veineux                                                             3299                                     11,5%

Neuronavigation                                                                             10221                                   35,5%

Reconstruction de la dure-mère                                                  6299                                     21,9%

Cranioplastie                                                                                   1775                                     6,2 %.

Dérivation du LCR                                                                          556                                        1,9%

Classification de la tumeur

–Bénigne                                                                                     26,319                                  91,5%

–Atypique                                                                                   1726                                     6%

–Maligne                                                                                    733                                        2,5%

Reprise chirurgicale pour récidive                                              2170                                     7,5 %

Radiothérapie                                                                                  2621                                     9,1%

Radiochirurgie stéréotaxique                                                       909                                      3,2 %

^aIQR : intervalle interquartile.

^bIndices calculés en utilisant exclusivement des pondérations liées à la condition.

Image 1. Représentation graphique de la survie globale (OS) et relative (RS) des méningiomes.

Résultats

Description de la population

Nous avons identifié 28 778 patients qui ont été opérés d’un méningiome entre 2007 et 2017. Soixante-quinze pour cent étaient des femmes et, l’âge médian lors de la première chirurgie du méningiome était de 59 ans, IQR [49-68]. Selon l’indice MRMI, les hommes présentaient significativement plus de comorbidités que les femmes (p < 0,001). La convexité crânienne était la localisation la plus fréquente (24,7%), suivie de la base du crâne moyenne (21,3%) (aile sphénoïde). Les tumeurs spinales représentaient 9,7 %. Les méningiomes bénins représentaient 91,5%, les atypiques 6% et les malins 2,5% (Tableau 1). Le suivi médian était de 3,5 ans IQR [3,4-3,5].

Tableau 2. Survie relative univariable (RS) après chirurgie du méningiome.

Invariable

Variable                                                                              RS^a                         [95 %CI]^b             Valeur p

Sexe

-Homme                                                                             93,5%                   92,1-94,9

-Femme                                                                               97,2%                   96,7-97,7            <.001

Âge au moment de l’opération

-<50 ans                                                                             97.6%                   97.1-98.1

->50 ans -< 59 ans                                                           97,6%                   96,9-98,2

->60 ans -< 69 ans                                                          95,0%                   94,0-96,0

->70 ans                                                                             94.1%                   92.1-96.1            <.001

Neurofibromatose (NF2)

-Absente                                                                              96,3%                   95,8-96,8

-Présente                                                                             89,0 %                  82,8-95,7            .00273

Cyprotérone

-Absente                                                                            96,2%                   95,7-96,8

-Présente                                                                            96,6 %                  94,6-98,7            .097

Indice de morbidité liée à la mortalité (MRMI)

-0 (réf)                                                                                101,2 %                100,8-101,6

-1                                                                                          98.3%                   97.2-99.5

-2                                                                                         95.6%                   93.3-98.0

-3                                                                                         87.4%                   85.1-89.7

->4                                                                                      73.8%                   70.6-77.0            <.001

-Convexité crânienne (réf)                                             96,8%                   95,8-97,8

-Base antérieure du crâne                                              95,7%                   94,3-97,0

-Base moyenne du crâne                                                96,5 %                  95,5-97,5

-Base postérieure du crâne                                           95,8%                   94,5-97,1

-Parasagittale                                                                   94,5%                   92,7-96,3

-Falx cerebri                                                                     93.6%                   91.4-95.7

-Intraventriculaire                                                          89,5%                   83,0-96,5

-Colonne vertébrale                                                       100,5%                 98,5-102,5           <.001

Embolisation préopératoire

-Absente                                                                           96,4%                   95,9-97,0

-Présente                                                                          92,7%                   90,3-95,1            .00288

Invasion du sinus veineux

-Absente                                                                            96,4%                   95,9-97,0

-Présente                                                                          95,0%                   93,4-96,6            .0126

Reconstruction de la dure-mère

-Absente                                                                           96,4 %                  95,8-97,0

-Présente                                                                          95,9%                   94,8-96,9            .466

Cranioplastie

-Absente                                                                           96,4%                   95,9-97,0

-Présente                                                                          93,8%                   91,8-95,8            .00309

Shunt LCR

-Absente                                                                            96,7%                   96,1-97,2

-Présente                                                                           76,9%                   72,0-82,1            <.001

Classification de la tumeur

-Bénigne                                                                            97,0 %                  96,5-97,6

-Atypique                                                                          93,9 %                  91,7-96,2

-Maligne                                                                            73,0%                   67,9-78,4            <.001

Reprise chirurgicale pour récidive

-Non                                                                                    97,0 %                  96,5-97,6

-Oui                                                                                     90,6%                   88,8-92,4            <.001

Radiothérapie

-Non                                                                                    97,5%                   97,0-98,1

-Oui                                                                                     87,0%                   85,1-88,9            <.001

Radiochirurgie stéréotaxique

-Non                                                                                    96,2%                   95,7-96,7

-Oui                                                                                     97,7%                   95,7-99,8            .376

Remarque : les valeurs p affichées en gras ont atteint la signification statistique.

^aRapport de risque.

^bIntervalle de confiance à 95 %.

Résultat

Au moment de la collecte des données, 2232 patients étaient décédés. L’âge médian au moment du décès était de 73,2 ans, IQR [63,9-80,9].

Au total, 179 patients (0,63 %) sont décédés dans le premier mois postopératoire, 303 (1,06 %) dans les trois mois postopératoires et 570 dans l’année (1,98 %).

La survie à cinq ans était de 90,7%, intervalle de confiance (IC) de 95% [90,2-91,1] (Image1(A)). La survie à cinq ans par rapport à la survie attendue d’une population française standard appariée pour l’âge et le sexe était de 96,2%, IC 95% [95,7-96,8], ce qui suggère que le méningiome a contribué à la mortalité globale (Image 1(B)). L’excès de risque absolu de décès lié aux méningiomes était de 973/100 000 personnes-années, IC95% [887-1068] (p < 0,001). La valeur p du test log-rank entre les courbes de survie observées (n¼2232) et attendues (n¼1239) était fortement significative (p < 0,001). Le ratio de mortalité standardisé associé était de 1,8 IC95 % [1,7-1,9] (p < 0,001).

Prédicteurs de la survie relative

La plupart des variables étudiées ont atteint la signification statistique et, ont été associées à la RS dans les analyses univariables (tableau 2). Dans le modèle ajusté, le sexe masculin (HR ¼ 1,39, 95%CI [1,27-1,54], p<.001), l’âge au moment de la chirurgie (HR ¼ 0,97, 95%CI [0,97-0,97], p<.001), la neurofibromatose de type 2 (HR ¼ 2,95, 95%CI [1,95-4. 46], p<.001), comorbidités HR ¼ 1.39, 95%CI [1.36-1.42], p<.001), localisation (HR ¼ 0.8, 95%CI [0.67-0.95], p¼.0111), embolisation préopératoire, (HR ¼ 1.3, 95%CI [1.08-1.56], p¼. 00507), dérivation du liquide céphalo-rachidien (LCR), (HR¼ 2,48, 95%CI [2,04-3,01], p<.001), histologie atypique (HR ¼ 1,3, 95%CI [1,09-1,54], p¼.00307) ou maligne (HR ¼ 1,86, 95%CI [1,56-2. 22], p<.001), la reprise chirurgicale (HR ¼ 1,19, 95%CI [1,04-1,36], p ¼ .0122) et la RT (HR ¼ 1,43, 95%CI [1,26-1,62], p<.001) ont été établis comme facteurs pronostiques indépendants du RS (Tableau 3).

Tableau 3. Modèle de régression multiplicative pour la survie relative (RS) après chirurgie du méningiome

Multivariable

Variable                                                                                             HRa        [95 %CI]^b             Valeur p

Sexe (réf. : femme)

-Homme                                                                                            1,39       1,27, 1,54            < 0,001

Âge au moment de la chirurgie (continu)                                  0,97       0,97, 0,97            <,001

Neurofibromatose (NF2) (réf. : non)

-NF2                                                                                                   2,95       1,95, 4,46            <,001

Indice de morbidité liée à la mortalité (MRMI) (continu)     1,39      1,36, 1,42            <.001

Localisation (réf. : convexité crânienne)

-Base antérieure du crâne                                                            1,26       1,08, 1,47            .00409

-Base moyenne du crâne                                                               1.22       1.05, 1.4              .00853

-Base postérieure du crâne                                                           1,27       1,08, 1,5              .00457

-Falx cerebri                                                                                     1.01       0.85, 1.2              .891

-Intraventriculaire                                                                          1.76       1.11, 2.81           .0165

-Colonne vertébrale                                                                        0,8          0,67, 0,95            .0111

Embolisation préopératoire (réf. : non)

-Oui                                                                                                    1.3          1.08, 1.56           .00507

Shunt LCR (réf. : non)

-Oui                                                                                                  2,48       2,04, 3,01            < 0,001

Classification de la tumeur (réf. : bénigne)

-Atypique                                                                                          1,3          1,09, 1,54            .00307

-Maligne                                                                                          1,86       1,56, 2,22            <.001

Réopération pour récidive (réf. : non)

-Oui                                                                                                   1.19       1.04, 1.36           .0122

Radiothérapie (réf. : non)

-Oui                                                                                                   1,43       1,26, 1,62            < 0,001

Remarque : les valeurs p affichées en gras ont atteint la signification statistique.

^aRatio de dangerosité.

^bIntervalle de confiance à 95 %.

^cCalculé selon la méthode d’Andersen et al.

Discussion

Résultats clés

Dans l’analyse de survie standard, les sujets sont censés ne connaître qu’un seul type d’événement, généralement une récidive ou un décès. En réalité, plusieurs types d’événements peuvent se produire. Dans ces cas, d’autres événements – appelés événements concurrents (EC) – peuvent empêcher la survenue de l’événement d’intérêt ou modifier le risque que le critère d’évaluation primaire se produise.

Les méthodes traditionnelles d’analyse de la survie, telles que la méthode de Kaplan-Meier et le modèle des risques proportionnels de Cox, ne sont pas conçues pour tenir compte de la nature concurrente d’événements multiples, car elles supposent l’absence de risque concurrent (RC). La survie nette décrit la probabilité de survivre à un diagnostic de tumeur en l’absence de causes concurrentes de décès. Elle est définie comme la survie qui pourrait être obtenue si tous les risques de mourir d’autres causes que la maladie en question, ici le méningiome, étaient éliminés. La survie nette est désormais un indicateur épidémiologique majeur, estimé en routine pour de nombreux néoplasmes, soit par la survie spécifique à la cause (CSS), soit par la RS. La première nécessite de connaître la cause du décès. Cependant, lorsque les causes de décès sont indisponibles ou peu fiables, la survie nette peut être évaluée par la RS, qui utilise la mortalité toutes causes du groupe étudié et la mortalité « attendue » d’un groupe sans maladie ayant les mêmes caractéristiques démographiques. ²⁰

En tant que tel, ce travail représente une analyse unique et moderne, basée sur la population, de la mortalité des patients atteints de méningiome. Tirée d’un échantillon non sélectionné, cette étude de la RS après une chirurgie du méningiome et de ses prédicteurs à l’aide de la base de données nationale, comble une lacune jusqu’ici existante dans la littérature. L’analyse du RS présentée ici indique que le méningiome est une composante de la cause de mortalité dans la population concernée.

Limites

Les points forts du SNDS résident à la fois dans le nombre élevé de patients et dans l’exhaustivité des données disponibles dans tous les hôpitaux de France. La représentativité de la base de données est presque parfaite, puisqu’elle inclut l’ensemble de la population du pays, soit 68 millions d’habitants, ce qui constitue l’une des plus grandes BDMA au monde.²¹ Compilée à partir d’un certain nombre d’institutions, sa précision est limitée par des irrégularités dans la collecte et l’enregistrement des données. Malgré certaines limites, le SNDS est un outil précieux pour évaluer le devenir des méningiomes. Il offre un moyen incomparable d’explorer les associations avec d’autres pathologies, des médicaments ou des traitements chirurgicaux combinés qui n’ont pas pu être évalués auparavant. La nature rétrospective de cette étude, ainsi que le manque de clarté concernant les raisons du traitement et les stratégies de gestion non homogènes sans affectation aléatoire, doivent être pris en compte lors de l’évaluation des résultats.

Tableau 4. Revue de la littérature des études sur la survie relative (RS) des méningiomes.

Voir lien

Interprétation

Seule une poignée d’études ont rapporté le RS des méningiomes.

Dans une étude norvégienne de 1989, Helseth et al. ont été les premiers à décrire un taux de RS à cinq ans (RSR) de 84% pour 1438 patients de moins de 60 ans.²² Kallio et al. et Sankila et al. du pays voisin, la Finlande, ont trouvé des RS à cinq ans de 86,9%, 95%CI [84-89] et 88%, respectivement.^23,24 De plus, Sankila et al. ont remarqué que le RSR des patients a augmenté de manière significative au cours de la période étudiée entre la première (1953-1968) et la seconde (1968-1978) période.24

Ceci a été confirmé par Brodbelt et al. qui ont observé que les résultats après la chirurgie du méningiome se sont améliorés au cours de la période examinée.²⁵ Cette augmentation d’environ 10% du RSR au cours des 30 dernières années, est cohérente avec les progrès réalisés dans les techniques chirurgicales du méningiome, l’anesthésiologie, indépendamment de l’augmentation de l’espérance de vie (Tableau 3).

Sans surprise, outre une influence temporelle, Sant et al. ont également trouvé une variation spatiale du RS des méningiomes, avec un taux moyen à cinq ans de 88,7%, allant de 79,5% en Europe de l’Est à 93,4% en Europe du Nord.²⁶ La comparaison entre les quelques études disponibles est cependant quelque peu incertaine en raison des différentes méthodes statistiques utilisées. Néanmoins, la cohorte basée sur la population que nous avons décrite ici est semblable aux études précédentes avec une proportion prédominante de femmes entre 70 et 75% et un âge moyen au moment de la chirurgie allant de 50 à 63 ans (Tableau 3). Cependant, le RSR à cinq ans de 96,2%, 95%CI [95,7-96,8] que nous présentons dans cette série moderne, est le plus élevé rapporté.

Image 2. Comparaisons des courbes de survie relative.

Facteurs pronostiques

Il a été démontré que la surmortalité liée aux méningiomes varie en fonction de plusieurs facteurs, parmi lesquels le sexe et l’âge ont été retrouvés dans la plupart des études, y compris la nôtre (tableau 4).^24,25,27

Sans surprise, la RS après chirurgie des méningiomes est meilleure chez les jeunes adultes et, chez les femmes.

Au contraire, pour Sankila et al., la surmortalité à long terme était associée aux patients jeunes et de sexe masculin : dans le groupe d’âge inférieur à 45 ans, le risque relatif était 3,8 fois plus élevé pour les hommes que pour les femmes ; aucune différence de ce type n’a été trouvée dans le groupe d’âge le plus élevé.25 Pour Brodbelt et al. il y avait une réduction significative de la survie nette à cinq ans au-delà de l’âge de 69 ans, à moins de 83% chez les hommes et 87% chez les femmes.25 Chez les patients âgés de 54 ans, la RS à 10 ans était de 95 % contre 90 % chez les patients plus âgés (p<0,001) dans l’étude de Holleczek et al.27 Dans le rapport de Dolececk et al., les RSR étaient similaires pour les groupes d’âge jusqu’à environ 55 ans, lorsque la survie devenait progressivement moins favorable avec l’avancée en âge.²⁸

De meilleurs résultats pour les femmes ont déjà été décrits pour de nombreuses tumeurs et sont attribués à moins de comorbidités et/ou à une meilleure performance clinique.²⁹ Nos résultats confirment cette affirmation, les hommes ayant significativement plus de comorbidités que les femmes (p < 0,001). Un point de MRMI a significativement diminué les RSR. Cet effet était encore plus marqué chez les patients présentant un niveau élevé de comorbidités, avec un RSR de seulement 73,8 %, IC95 % [70,6-77,0] pour les patients présentant un MRMI de 4 ou plus (Image 2(F)).

Les patients NF2 sont prédisposés à développer des lésions du SNC, notamment des méningiomes intracrâniens et spinaux qui sont souvent multiples et se développent à un jeune âge.³⁰ Dans notre étude, les patients NF2 présentaient une surmortalité significative avec un âge médian au décès de 40 ans, IQR [29-47]. Des constatations similaires ont été faites par Otsuka et al. qui concluent que les taux de survie à long terme des patients atteints de NF2 se sont avérés défavorables, en particulier pour ceux dont les symptômes ont commencé avant l’âge de 25 ans.^4,31

Un avantage du SNDS qui utilise la classification CCAM, est sa capacité à fournir une localisation précise de l’insertion durale du méningiome. La majorité des méningiomes sont généralement situés en intracrânien (90%) et, la convexité est la localisation la plus fréquente dans un quart (24,7%). Le RSR est meilleur pour les méningiomes convexes (96,8%, 95%CI [95,8-97,8]) et plus faible pour les méningiomes intraventriculaires (89,5%, 95%CI [83,0-96,5]).

Neuf virgule sept pour cent des méningiomes ont été retirés de la colonne vertébrale, contre 4,4% pour Dolecek et al. et 7,7% pour Brodbelt et al. qui affirment que les patients avec des méningiomes spinaux s’en sortent mieux dans tous les grades, sexes et âges.^25,28 Nous sommes d’accord avec cette affirmation en fondant que le méningiome spinal n’est pas une condition menaçant la vie et que son retrait n’altère pas la survie.

Le classement histopathologique a souvent été montré comme étant l’un des facteurs les plus forts de survie. Quant à Holleczek et al, les patients atteints de méningiomes bénins avaient une RS à cinq ans de 97% et donc une surmortalité mineure liée aux méningiomes. En considérant uniquement les méningiomes bénins, sur la base d’une analyse de 205 patients entre 1985 et 2003, ils ont trouvé un RSR à cinq ans de 92%, ce qui est légèrement inférieur au taux observé ici.³² Le RSR à cinq ans pour les patients atteints de méningiomes atypiques s’étendait de 80% à 96%, ce qui démontre l’augmentation significative de la surmortalité liée à la tumeur le long de la progression du grade de l’OMS.²⁷ En ce qui concerne les méningiomes malins, les RSR s’étendaient de 30% à 73,0% dans notre étude.²⁷ Pour Porter et al, le RS à cinq ans des méningiomes malins était de 67,3 %, IC95 % [58,674,6] et de 88,7 %, IC95 % [87,190,1] pour les méningiomes non malins.³³ Les RS à cinq ans pour les méningiomes bénins, les méningiomes à la limite de la malignité et les méningiomes malins étaient de 85,6 %, 82,3 % et 66,0 %, respectivement, dans l’étude de Dolececk et al.²⁸ Dans le dernier rapport CBTRUS, le RSR à cinq ans pour les méningiomes non malins (2004-2015) était de 88,0 %, IC95 % [87,8-88,3] et de 67,7 %, IC95 % [66,2-69,3] pour les méningiomes malins (2001-2015).¹ Le classement des méningiomes a souvent été controversé, en particulier pour les grades II et III dont la définition a changé avec les mises à jour de la classification de l’OMS. Cela peut expliquer en partie les variations observées des RSR. De toute évidence, le comportement des méningiomes ne peut être expliqué par les seules caractéristiques histologiques, comme l’ont exprimé Dolececk et al. qui ont constaté que pour les cas bénins, le RS à cinq ans était significativement plus favorable pour les femmes que pour les hommes, les Noirs que les Blancs, les Hispaniques que les non-Hispaniques, les méningiomes spinaux que les autres localisations du site primaire²⁸.

Malgré un comportement biologique généralement indolent, le résultat des patients traités pour un méningiome peut parfois être mauvais et, dans cette étude, ceux qui ont eu besoin d’une réopération ou d’une RT ont un RS réduit de 90,6%, 95%CI [88,8-92,4], 87,0% et 95%CI [85,1-88,9], respectivement.

Conclusion

Cette étude unique met en évidence la surmortalité associée aux méningiomes dont de nombreux facteurs tels que le sexe, l’âge, la localisation, le classement histopathologique, la reprise chirurgicale ou la RT nécessaire pour les tumeurs agressives, influencent le RS.

Remerciements

Marjorie Boussac et Julius Kemme du CNAM pour leur aide à l’extraction des données ; Hugo Varet, HUB Bioinformatique et Biostatistique, Département de Biologie Informatique, Institut Pasteur, Paris, France ; Jean-Philippe Jais, Université Paris Descartes – H^opital universitaire Necker – Enfants Malades, Paris, France ; Mme Segolene Van Outheusden, Londres, Angleterre, Royaume-Uni, pour sa relecture du manuscrit, sa correction de l’anglais, sa vérification de la grammaire et de l’orthographe.

Approbation éthique

Cette étude a été menée selon les directives éthiques pour la recherche épidémiologique conformément aux normes éthiques de la Déclaration d’Helsinki (2008), auprès de la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL), un comité d’éthique national indépendant, numéro d’autorisation : 2008538 ; selon les directives RECORD pour les études menées à partir de données de santé collectées de façon routinière et, selon les directives SAMPL.18,19 Le consentement éclairé n’était pas requis en raison de la nature rétrospective de l’étude et de l’utilisation de données anonymisées, conformément au Règlement général européen sur la protection des données (RGPD UE 2016/679).

Déclaration de divulgation

Aucun conflit d’intérêt potentiel n’a été signalé par le ou les auteurs.

Financement

Aucun financement n’a été reçu pour cette recherche.

ORCID

Charles Champeaux-Depond http://orcid.org/0000-0002-0356-0893 6 C. CHAMPEAUX-DEPOND ET AL.

Déclaration de disponibilité des données

Restreint, les auteurs n’ont pas la permission de partager les données.

Disponibilité du code

Sur demande.

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L’article Survie relative après la chirurgie des méningiomes. Une étude de cohorte nationale française basée sur la population est apparu en premier sur AMAVEA.

par  Rasha Elbadry Ahmed1†, Hailiang Tang2†, Anthony Asemota1, Lei Huang1,3, Warren Boling1*‡ et Firas Bannout4*‡

– 1Département de neurochirurgie, Centre médical universitaire de Loma Linda, Loma Linda, CA, États-Unis

– 2Département de neurochirurgie, Hôpital Huasha, Université Fudan, Shanghai, Chine

– 3Département de physiologie et de pharmacologie, Université de Loma Linda, Loma Linda, CA, États-Unis

– 4Département de neurologie, Centre médical de l’Université de Loma Linda, Loma Linda, CA, États-Unis

Les méningiomes sont les tumeurs cérébrales primaires les plus courantes et représentent environ 30 % de toutes les tumeurs cérébrales. La grande majorité des méningiomes ont une croissance lente et une histopathologie bénigne, ce qui les rend curables par la seule chirurgie.

Les lésions symptomatiques dépendent de leur localisation avec des signes d’effet de masse ou des déficits neurologiques.

Les crises d’épilepsie sont le symptôme principal dans environ 30 % des cas, ce qui affecte négativement la qualité de vie, limite l’indépendance, altère le fonctionnement cognitif et augmente le risque de comorbidités psychiatriques, notamment la dépression.

Bien que la résection chirurgicale puisse offrir une absence de crises dans 60 à 90 % des méningiomes, les crises persistent après la résection chirurgicale chez environ 12 à 19 % des patients.

Les médicaments anti-convulsions (ASM) sont utilisés dans la prise en charge, mais ils sont limités par des effets secondaires neurocognitifs indésirables et par leur inefficacité chez certains patients.

Les prédicteurs potentiels des crises pré et postopératoires chez les patients atteints de méningiome ont été identifiés dans la littérature.

La compréhension des différents facteurs associés à la probabilité de crises chez les patients atteints de méningiome peut aider à guider un contrôle plus efficace des crises et permettre une meilleure détermination du risque avant et après la chirurgie.

Introduction

Les méningiomes représentent environ 30 % des tumeurs cérébrales primaires et approximativement 54% des tumeurs bénignes primaires (1-3). La grande majorité des méningiomes sont d’évolution lente et d’histopathologie bénigne (c’est-à-dire des tumeurs de grade I de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)), ce qui les rend curables par la seule chirurgie (4, 5). Les lésions symptomatiques dépendent de leur localisation avec des signes d’effet de masse ou des déficits neurologiques. Les crises d’épilepsie sont le symptôme initial dans environ 30 % des cas, et dans certaines études, le pourcentage varie de 13 à 60 % (6-8). Bien que la résection chirurgicale puisse offrir une absence de crises dans 60-90 % des méningiomes, les crises peuvent persister après la résection chirurgicale chez environ 12-19 % des patients (9, 10). Les crises peuvent avoir un impact négatif sur la qualité de vie, en entravant l’indépendance du patient, ses fonctions cognitives et sa capacité à conduire en toute sécurité (11-13). Elles exposent les patients à un risque accru de différentes comorbidités psychiatriques, dont la dépression (14). Le contrôle des crises à l’aide de divers médicaments anti-crises (ASM) est généralement proposé malgré les effets secondaires indésirables sur la neurocognition et l’inefficacité chez certains patients (15).

De nombreuses théories ont été avancées pour expliquer la pathogenèse de l’épilepsie liée aux tumeurs cérébrales (BTRE) dans diverses tumeurs cérébrales ; cependant, des questions restent sans réponse concernant le contrôle et la gestion des crises chez les patients atteints de méningiomes, par exemple, la capacité des résections chirurgicales à guérir les crises, quand commencer les ASM, la durée du traitement ainsi que des directives structurées pour la sélection des patients pour les ASM. Comprendre et prédire les crises dans les méningiomes peut aider à guider le contrôle des crises et permettre de mieux déterminer les patients à risque avant et après la chirurgie. Cette revue a pour but de résumer la pathogenèse des crises dans les méningiomes, les facteurs prédictifs pré et postopératoires des crises, la résection chirurgicale qui permet d’éliminer les crises, les avantages de l’utilisation des ASM, l’électrocorticographie (ECoG) peropératoire et la surveillance de l’électroencéphalogramme (EEG) chez les patients atteints de méningiomes et la sélection adéquate des patients.

Incidence de l’épilepsie dans les méningiomes

L’incidence des crises préopératoires dans le cas des méningiomes a été rapportée respectivement à 29 % sur 4709 patients (7) et à 14 % sur 598 patients (16) atteints de méningiomes supratentoriels.

L’absence de crises a été obtenue chez environ 69 % des patients après la chirurgie, avec 12 % de nouvelles crises survenant après la chirurgie (17). L’étude de Chozick a rapporté que 63/158 patients atteints de méningiome avaient des crises préopératoires et que 40 (63,5 %) des 63 patients avaient une résolution complète des crises après la chirurgie dans les années de suivi de 7,3± 3,8. Dans cette cohorte, 100 % des 63 patients étaient sous traitement anticonvulsivant avant l’opération et pendant la phase initiale postopératoire. Les auteurs n’ont pas indiqué la proportion exacte de ces 43 patients sevrés de médicaments anticonvulsivants au fil du temps postopératoire. Alors que certains neurochirurgiens avaient tendance à cesser d’utiliser les médicaments environ 6 mois après l’opération s’il n’y avait aucun signe de crises, les autres neurochirurgiens ont continué à utiliser les anticonvulsivants à titre prophylactique. Ils ont rapporté que quatre-vingt-cinq patients (53,8 % des 158) ont finalement été sevrés d’anticonvulsivants et que 44,7 % d’entre eux n’avaient pas cessé d’en prendre lors de la dernière visite de suivi postopératoire. Les crises sont réapparues chez un patient pendant le processus de sevrage des ASM, chez 4 patients avec des niveaux d’ASM sous-thérapeutiques, chez 6 patients qui n’étaient pas sous ASM, chez 2 patients corrélés à l’abus d’alcool et chez 5 patients avec une récidive tumorale. Huit patients (5,1%) sans antécédents d’épilepsie préopératoire ont développé des crises postopératoires. Chozick et al. ont conclu que dans leur étude, seule l’étendue de l’ablation de la tumeur était un facteur prédictif significatif de crises postopératoires.

Cependant, des antécédents de crises épileptiques préopératoires, des troubles du langage préopératoires, le statut postopératoire des médicaments anti-crises, l’hydrocéphalie postopératoire ou la localisation de la tumeur dans la région pariétale étaient également des facteurs prédictifs de la survenue de crises épileptiques postopératoires (18). Wirsching a rapporté 26,6 % de crises postopératoires au cours d’une période médiane de 67 mois (IC 95 % : 63-72) de suivi postopératoire (19).

La grande variation de ces études peut être due au manque de standardisation des données recueillies rétrospectivement chez des patients ayant des caractéristiques démographiques différentes, des caractéristiques/localisations/types de méningiomes différents, des périodes de suivi différentes, des analyses de groupes d’âge différentes entre les patients pédiatriques et adultes, et des compétences et techniques chirurgicales différentes dans des institutions différentes. La majorité des crises postopératoires ont été ressenties au cours de la première semaine après l’opération, mais un tiers des patients ont présenté des crises trois mois après l’opération (17).

Pathogénie de l’épilepsie liée au méningiome

La pathophysiologie de l’épilepsie liée à une tumeur cérébrale est multifactorielle et peut être divisée en causes morphologiques, biochimiques et métaboliques.

Les changements morphologiques dans le néocortex péritumoral comprennent la connexion des neurones et la connectivité et la localisation des vésicules synaptiques, entraînant une concentration plus élevée des canaux Na+ dépendants du voltage, du Ca++ et des récepteurs du glutamate avec une perte des synapses inhibitrices et une augmentation des synapses excitatrices. Sur le plan biochimique, on observe une augmentation des neurones glutamatergiques et une réduction des neurones GABAergiques immunoréactifs à la somatostatine. Au niveau ionique, on observe un faible taux de Mg2+, un taux élevé de K+ extracellulaire, un taux élevé de Fe3+, un faible taux de K+/Cl- cotransporter-2 (KCC2) spécifique aux neurones. On pense que le pH extracellulaire péritumoral est légèrement alcalin. Enfin, il y a des changements enzymatiques, d’acides aminés et immunologiques avec une régulation à la hausse des récepteurs glutamatergiques pour les neurotransmetteurs NMDA et AMPA (24).

Plus récemment, les facteurs génétiques de l’épileptogénicité des méningiomes ont été étudiés. La mutation NF2 s’est avérée être un marqueur prédictif de crises préopératoires, via un effet de médiation indirect avec l’histologie atypique et l’œdème (25). Le méningiome provient des cellules de la calotte arachnoïde et est généralement une tumeur à croissance lente (1). Cette croissance lente peut expliquer en partie les modifications péritumorales qui conduisent à l’épileptogénicité (24, 26). La différenciation partielle de la surface corticale du cerveau peut produire une zone épileptogène, provoquant ainsi une hypersensibilité de dénervation (27). Les changements morphologiques qui se développent dans le tissu cérébral adjacent à la lésion, comme la migration neuronale inefficace, les vésicules synaptiques et les altérations du couplage gap-jonction glial, sont également censés contribuer à la génération de crises (28). Bien que les méningiomes pédiatriques soient rares, l’épilepsie a été signalée comme l’un des symptômes courants (29). Une migration neuronale inefficace pourrait constituer un mécanisme péritumoral supplémentaire d’épileptogenèse dans ce groupe d’âge de patients.

Le pourcentage d’œdème cérébral chez les patients atteints de méningiome varie entre 30 et 60 % (30-32). Il est généralement vasogénique et lié à une augmentation de l’apport pial, à l’angiogenèse et à l’expression accrue du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) (33, 34). Les modifications chimiques du milieu péritumoral et l’hypoxie locale due à la compression locale de la tumeur sont considérées comme des mécanismes sous-jacents qui diminuent le seuil des crises (26). L’augmentation des niveaux de glutamate dans l’œdème péritumoral est souvent décrite comme un facteur instigateur de l’état d’hyperexcitabilité et d’épilepsie (8, 26).

L‘œdème est fortement corrélé à l’invasion du cerveau (35), et peut également être intimement associé à la localisation de la tumeur et à des méningiomes plus invasifs et de grades plus élevés (31, 32, 36). Notamment, Hess et al. ont rapporté une multiplication par cinq du volume de l’œdème chez les patients présentant une invasion cérébrale par rapport à ceux n’en présentant pas, avec une augmentation de 20 % du risque d’invasion cérébrale pour chaque augmentation de 1cm de l’œdème péritumoral (35). Chernov, et al. ont rapporté une incidence élevée d’œdème péritumoral dans les méningiomes invasifs macroscopiques (37). L’invasion cérébrale et la rupture de la couche arachnoïde déforment et altèrent le cortex péritumoral, libérant des acides aminés et affectant la voie des neurotransmetteurs (35, 38).

En ce qui concerne l’apparition de crises postopératoires, les fortes adhésions peropératoires, la nécessité de procéder à une microdissection, ainsi que les éventuelles lésions de la surface corticale et l’irritation peuvent contribuer à la génération, en particulier chez les patients n’ayant jamais eu de crises (36). La rétraction et la manipulation, qui sont parfois nécessaires pour obtenir une résection totale dans les lésions de la base du crâne, peuvent également entraîner des lésions corticales supplémentaires et un œdème (39). Les complications postopératoires telles que l’infection, l’hématome et l’hydrocéphalie peuvent encore accroître l’œdème cérébral et augmenter le risque de crises (40).

Sur la base des caractéristiques histopathologiques, le système de classification de l’OMS classe les méningiomes en grade I (bénin), grade II (atypique) et grade III (anaplasique) (41). Hess et al. ont analysé rétrospectivement l’invasion cérébrale et le risque de convulsions chez un total de 176 patients atteints de méningiomes. Il y avait 92 (52 %) tumeurs de grade I, 79 (45 %) de grade II, et 5 (3 %) de grade III. Les méningiomes de grade I comprenaient 16 (17 %) sous-types transitionnels, 4 (4 %) sécrétoires, 68 (74 %) méningothéliaux, 3 (3 %) fibreux et 1 (1 %) angiomateux. Les crises préopératoires étaient présentes chez 10 (11 %) des 92 patients atteints de méningiome de grade I, 23 (29 %) des 79 patients atteints de méningiome de grade II, et absentes chez les patients atteints de méningiome anaplasique. Dans les méningiomes de grade I, le sous-type histopathologique était significativement corrélé au taux d’épilepsie préopératoire. Globalement, le risque de crises épileptiques préopératoires était significativement plus élevé chez les patients présentant une tumeur de grade II ou III que chez ceux présentant une tumeur de grade I. L’invasion cérébrale était absente chez tous les patients présentant un méningiome de grade I, mais elle était présente chez 35 (44 %) des patients présentant un méningiome atypique et chez 3 (60 %) des patients présentant un méningiome anaplasique.

L’invasion cérébrale était indépendante du volume de la tumeur mais fortement corrélée au volume de l’œdème. Les analyses multivariées ont montré que le risque de crises préopératoires était nettement plus élevé chez les patients présentant un méningiome avec invasion cérébrale que chez ceux présentant un méningiome non invasif (OR 5,26, IC 95 % 1,52-18,15 ; p = 0,009).

Cependant, les taux d’absence de crises postopératoires étaient similaires chez les patients atteints de méningiome invasif et ceux atteints de méningiome non invasif. L’incidence de l’épilepsie postopératoire était corrélée de manière significative avec l’augmentation du volume tumoral préopératoire (35). Dans une autre étude rétrospective, Gadot et al. ont examiné les 384 patients qui ont subi une résection de méningiome. L’association significative n’a pas été trouvée entre un sous-type histologique et de plus mauvais résultats postopératoires en matière de crises d’épilepsie. Cependant, il y avait une tendance associative entre les sous-types de grades plus élevés (malin, rhabdoïde) avec de plus mauvais résultats postopératoires en matière de crises. Les sous-types de grades inférieurs (fibreux, transitionnel) avaient tendance à améliorer les résultats postopératoires (p = 0,081) (25). Il n’existe pas de données dans la littérature médicale pour les petits méningiomes fortuits, qui ne font pas partie du réseau épileptogène.

Facteurs prédictifs de l’épilepsie dans le cas du méningiome

Afin de mieux comprendre et prédire les crises d’épilepsie chez les patients atteints d’un méningiome, plusieurs études rétrospectives ont examiné les facteurs prédictifs possibles des crises tant en préopératoire qu’en postopératoire. Dans toute la littérature, l’œdème péritumoral et la localisation ont été associés aux crises dans les méningiomes. L’œdème péritumoral a fait l’objet d’études approfondies et est considéré comme le facteur prédictif le plus fort de crise tant en préopératoire qu’en postopératoire (7, 8, 17, 20, 21, 26, 35). La probabilité d’obtenir une absence de crise postopératoire est moindre chez les patients présentant un œdème préopératoire important (21, 42).

Facteurs prédictifs préopératoires

Les facteurs prédictifs préopératoires d’épilepsie/convulsions sont résumés dans le tableau 1.

TABLEAU 1

Tableau 1 Facteurs prédictifs de l’épilepsie/crises préopératoires.

Dans une étude rétrospective de Li et al. L’œdème péritumoral de > 1cm était parmi les facteurs de risque identifiés pour les crises préopératoires chez les patients atteints de méningiome (43). La localisation de la tumeur dans les lobes temporal, pariétal et frontal (adjacent au néocortex) est plus susceptible d’être associée à des crises (7, 18, 20, 21). Plus précisément, Lieu et Howng ont noté que la tumeur située dans le lobe temporal augmentait le risque de crises préopératoires par rapport aux autres lobes. On pense que l’augmentation de l’œdème péritumoral remarqué dans les méningiomes convexes et parasagittaux favorise la probabilité d’une augmentation de la fréquence des crises chez les individus affectés. Les méningiomes qui ne sont pas à la base du crâne sont suggérés comme étant plus agressifs avec un indice MIB élevé (pourcentage de cellules tumorales immunoréactives) qui favorise l’invasion du cerveau, l’œdème et les crises (20, 45). Dans une autre étude, aucun consensus n’a été trouvé concernant la zone corticale la plus épileptogène (46).

La plupart des études suggèrent que des tumeurs plus grosses sont naturellement associées à un risque plus élevé de crise préopératoire. Il est concevable que des tumeurs plus grandes puissent causer plus d’irritation et de compression sur les tissus cérébraux environnants. Des résultats similaires rapportés par Chen et al. ont montré que les tumeurs de plus de 3 cm, de grade supérieur avec un œdème péritumoral de plus de 1 cm sont associées à des crises préopératoires (20). Dans une étude, aucune corrélation statistiquement significative entre la taille de la tumeur et les crises préopératoires n’a pu être trouvée (43), alors que le diamètre moyen de la tumeur de 3,5 cm a été utilisé comme seuil pour démontrer une association avec les crises postopératoires à l’hôpital.

Il est intéressant de noter que les méningiomes sont plus fréquents chez les femmes, mais que les hommes sont plus susceptibles de présenter des crises d’épilepsie. De nombreuses études ont montré que le sexe masculin est un facteur de risque de développer des crises préopératoires (7, 8, 20, 23, 43). Il existe une association possible entre le sexe masculin et un méningiome de grade plus élevé, une taille plus grande et un œdème plus important (20). Un âge plus jeune était un facteur prédictif (44), et une incidence plus faible de crises préopératoires a été trouvée chez les patients atteints de méningiomes âgés de plus de 55 ans (43).

D’autres facteurs comme le score de Karnofsky (KPS) préopératoire ont également été étudiés. Un KPS <80 était positivement associé aux crises préopératoires (40). Englot et al. ont rapporté une incidence réduite de crises préopératoires chez les patients présentant des déficits des nerfs crâniens (7). Cependant, les études sur la fréquence des symptômes présentent des limites. Des études prospectives sont nécessaires pour valider ces prédicteurs potentiels.

Facteurs prédictifs postopératoires

Les prédicteurs postopératoires d’épilepsie/convulsions sont résumés dans le tableau 2.

TABLEAU 2

Tableau 2 Prédicteurs de l’épilepsie/des crises postopératoires.

La Ligue internationale contre l’épilepsie (LICE) a défini les crises postopératoires aiguës comme des crises survenant dans les sept jours suivant la craniotomie (48). La crise postopératoire tardive est définie comme une crise d’épilepsie survenant au-delà de la première semaine de la chirurgie (21, 49). Dans une étude rétrospective portant sur 556 patients ayant subi une chirurgie du méningiome, 74 patients ont présenté des crises postopératoires, dont 43% de crises tardives (49). Certaines études ont catégorisé les crises postopératoires en crises précoces, tardives, à l’hôpital et après la sortie de l’hôpital. L’identification des prédicteurs possibles de crises postopératoires peut aider à guider le contrôle des crises et à minimiser les complications associées à l’utilisation à long terme des ASM (13, 17, 20, 43, 47, 50).

La localisation de la tumeur, sa taille, son grade, l’atteinte de la zone motrice et le KPS ont tous été étudiés comme facteurs prédictifs de crises postopératoires (21, 23). Dans une étude, la survenue de crises précoces à l’hôpital était associée à l’implication du cortex moteur, à un KPS postopératoire < 70, à des complications postopératoires et à des crises préopératoires (43). Il a été suggéré que la diminution du seuil et l’augmentation de la sensibilité du cortex pendant la période postopératoire immédiate sont des facteurs importants à prendre en compte, et que l’utilisation des ASM peut être justifiée pendant cette période. Le KPS < 80 était un prédicteur indépendant de crises postopératoires, avec un risque presque trois fois plus élevé d’avoir des crises préopératoires (40). Ceci explique encore l’impact des crises sur la qualité de vie. Les lésions de la base du crâne ont été associées à une diminution de l’incidence des crises en préopératoire, avec une tendance opposée et une incidence accrue en postopératoire (40). Chen et al, dans une étude portant sur 1033 patients, ont rapporté une diminution de l’incidence des crises dans les lésions de la base du crâne (20). Les lésions de la base du crâne nécessitent une plus grande rétraction du cerveau, ce qui augmente encore l’œdème cérébral (7, 51). Scott et al. ont noté une association entre le méningiome du côté gauche et un plus grand risque de développer des crises (52), avec des taux plus élevés de crises postopératoires rapportés dans l’hémisphère gauche (66,7%) par rapport à l’hémisphère droit (23,3%) (17). Dans une étude radiologique analysant l’imagerie par résonance magnétique (IRM) structurelle en 3D de patients atteints de méningiomes afin d’identifier les points chauds pour les crises, les résultats ont montré une probabilité élevée de crises lorsque la lésion était située sur le cortex moteur du lobe frontal (44).

Les crises préopératoires étaient de forts prédicteurs de crises postopératoires, en particulier de crises non contrôlées (13, 17, 20, 43). Il y a une contradiction dans la littérature concernant les déficits neurologiques comme symptômes de présentation. Dans certaines études, il était associé à une moindre incidence de crises préopératoires (17, 20), et dans d’autres, il s’est avéré être significativement associé à des crises postopératoires avant la sortie (10, 19). Lors d’une analyse univariée, Chen et al. ont constaté qu’un déficit neurologique sous la forme d’une nouvelle faiblesse, d’une pneumonie, d’un hématome et d’un infarctus avec œdème était significativement associé à des crises à l’hôpital. Dans leur étude, la faiblesse était un facteur prédictif de crises à l’hôpital mais pas avant ou après la sortie de l’hôpital (20). Il est intéressant de noter que Wirsching et al. ont constaté que l’amélioration postopératoire et la récupération des déficits neurologiques préopératoires étaient associées à un risque plus faible de crise postopératoire et à un meilleur contrôle (19).

Les complications postopératoires sont des prédicteurs indépendants de crises postopératoires (20). Dans la période postopératoire immédiate, le cerveau est plus sensible et son seuil de convulsion est abaissé (43). Toute irritation du néocortex très sensible et probablement encore œdémateux peut aggraver les crises immédiatement après la chirurgie. Une corrélation positive a été établie entre les complications postopératoires comme l’hématome, l’hydrocéphalie, l’infection et l’œdème (40). De nouveaux déficits neurologiques postopératoires permanents, en particulier chez les patients présentant des lésions vasculaires, ont augmenté de manière significative le risque de crises postopératoires (47). Wirshing et al. ont spécifié les complications chirurgicales majeures comme les infections du système nerveux central, l’hydrocéphalie, la re-craniotomie et l’hémorragie intracrânienne symptomatique comme facteurs de risque de crises postopératoires (19).

Pour les crises après la sortie de l’hôpital, Li et al. ont identifié la taille de la tumeur > 3,5 cm, les crises préopératoires et la progression de la tumeur comme des facteurs prédictifs importants (43). Dans la même étude, les complications postopératoires étaient associées aux crises postopératoires aiguës, mais aucune corrélation avec les crises postopératoires lors du suivi à long terme. Dans une autre étude, les complications chirurgicales étaient associées à des crises à l’hôpital et à des crises après la sortie de l’hôpital chez les patients n’ayant jamais eu de crises (19, 53). Chen et al. n’ont pas trouvé que la récidive tumorale ou la résection subtotale étaient des facteurs prédictifs importants de crises postopératoires (20). Englot et al. ont trouvé une forte association entre les déficits des nerfs crâniens et les crises après la sortie de l’hôpital lors d’une analyse univariée (7).

Résection chirurgicale et liberté d’épilepsie

L’amélioration des techniques chirurgicales et le diagnostic plus précoce du méningiome ont eu une incidence sur l’étendue de la résection avec des résultats favorables. Comme indiqué précédemment, la chirurgie permet d’éliminer les crises d’épilepsie chez 70 % des patients, avec des taux allant de 19 % à 90 % (7, 21). Dans certaines études, la liberté globale de crise sur un suivi de 5 ans était de 87% chez les patients ayant des crises préopératoires et de 59% chez les patients naïfs de crises (4, 43). Lu et al. ont rapporté un taux de 30-40% de crises postopératoires chez les patients ayant des antécédents de crises avant l’opération et 10-15% chez les patients naïfs de crises (40). Komotar et al. ont montré une influence significative de la résection totale brute sur les taux de crises (54). Ces rapports soutiennent l’intervention chirurgicale et la cytoréduction chez les patients présentant des crises persistantes. En revanche, on a signalé que les nouvelles crises postopératoires étaient plus fréquentes chez les patients ayant subi une résection totale grossière (46). Une explication possible est qu’une manipulation, une dissection et une rétraction plus importantes du cerveau pour réaliser une résection totale grossière peuvent provoquer des lésions corticales, une irritation, un œdème et des crises. Dans une étude, la résection de grade I de Simpson était corrélée à des crises postopératoires (39). La plupart de ces lésions étaient des méningiomes à convexité, qui sont fortement corrélés avec les crises d’épilepsie. Par conséquent, le classement de Simpson n’était pas cliniquement pertinent dans cette étude. Des résultats similaires ont été rapportés par Hess et al, sans qu’aucune signification statistique ne soit notée entre le grade de Simpson et les crises postopératoires (35). De multiples études ont montré une association entre les crises et la récurrence/progression tumorale (23, 47). Une théorie postulée est qu’il y a une possible réactivation d’un foyer épileptogène antérieur ou la formation d’un nouveau foyer avec la récurrence de la tumeur (40, 43). Les lésions de grade I de l’OMS ont de faibles taux de récidive et, en cas de résection totale grossière, cela peut être un facteur de protection contre les crises postopératoires (4, 5).

La plupart des données de la littérature font état d’une absence de crises après une craniotomie et une résection, et peu d’études traitent d’autres modalités de traitement comme la radiochirurgie. Kondziolka et al. ont rapporté un cas de mortalité sans plus de détails (54). Dans l’étude de Zada portant sur 116 patients ayant subi un traitement par couteau gamma pour un méningiome, il n’y a eu aucun cas de crise sur les 75 mois de suivi (55). Pollack et al. ont signalé un taux de 1,6 % de crises nouvelles ou aggravées après la radiochirurgie (56). Une diminution des taux de liberté de crise a été rapportée après la chirurgie chez des patients ayant des crises intraitables en préopératoire (40).

Gestion de l’épilepsie non contrôlée liée à un méningiome ; médicaments et chirurgie de l’épilepsie

L’Académie américaine de neurologie ne recommande pas l’utilisation prophylactique des ASM dans les cas de tumeurs cérébrales nouvellement diagnostiquées. Dans notre institution, nous ne préconisons pas l’obtention d’un EEG préopératoire pour aider à déterminer si le patient doit être placé sous ASM. Pourtant, certains chirurgiens préconisent l’utilisation prophylactique des ASM dans la période postopératoire immédiate afin de prévenir les crises dé-novo (57). Dans une étude de Zheng et al. les ASM ont réduit le risque de crises postopératoires précoces (8, 58). Les ASM peuvent être utilisés chez les patients présentant des crises préopératoires comme mesure temporaire jusqu’à la résection chirurgicale. On estime que 40 % des patients dont les crises étaient bien contrôlées avant l’intervention chirurgicale ont pu être sevrés des ASM au cours des 27 mois postopératoires, et que seuls 22 % sont restés avec des crises intraitables (8). Pour une meilleure sélection des patients et une meilleure utilisation des ASM en postopératoire, le système de notation STAMPE a été une tentative pour aider à guider le traitement de l’épilepsie chez les patients atteints de méningiome (19). Ils ont proposé un système de notation simple comprenant des facteurs de risque possibles tels que le déficit sensorimoteur, la progression de la tumeur, l’âge < 55 ans, une complication chirurgicale majeure, les crises préopératoires, l’EEG postopératoire et l’œdème cérébral. Les résultats n’étaient cependant pas statistiquement significatifs et nécessitaient une validation supplémentaire.

L’évaluation de la chirurgie de l’épilepsie en vue d’une résection plus poussée après avoir délimité la zone épileptogène par une surveillance EEG intracrânienne (grilles, bandes ou électrodes stéréotaxiques), y compris l’ECoG peropératoire, est l’approche de référence dans les centres d’épilepsie de niveau 4 pour les patients atteints d’épilepsies lésionnelles qui n’ont pas répondu à au moins deux ASM correctement sélectionnés et dosés. L’EEG peut être utile pour évaluer la récurrence des crises lors du sevrage ou de l’arrêt des ASM. Plusieurs études ont suggéré l’utilisation systématique de l’EEG en postopératoire pour prédire la récurrence des crises. Dans une étude portant sur 340 patients, la décharge épileptiforme a permis de prédire les crises postopératoires, ce qui plaide en faveur de l’utilisation systématique de l’EEG en postopératoire (19). La cartographie peropératoire de l’ECoG et la résection du foyer de crise secondaire dans le cortex péritumoral peuvent augmenter les taux d’absence de crise postopératoire (23, 27). L’EEG postopératoire avec des décharges épileptiformes est suggéré comme prédicteur de l’apparition de crises postopératoires (19, 59). Cependant, l’académie américaine de neurologie a publié une directive de pratique chez les patients adultes épileptiques qui ont obtenu une absence de crise (mais pas spécifiquement pour le méningiome), la commande d’un EEG pour détecter les décharges épileptiformes interictales n’est pas utile pour guider la décision de poursuite de l’ASM. Cependant, cette approche est plus fiable chez les patients pédiatriques. Un potentiel épileptiforme sur l’EEG chez les patients pédiatriques augmente le risque de récurrence des crises (60).

Dans notre centre, nous évaluons chaque patient souffrant d’une épilepsie liée à un méningiome, en particulier les patients qui continuent à avoir des crises postopératoires non contrôlées avec l’implantation d’électrodes stéréotaxiques profondes (S-EEG) ou par des électrodes sous-durales à grille/bande, et dans les cas où la cartographie fonctionnelle est essentielle pour exclure l’implication du cortex éloquent de la zone épileptogène. La S-EEG constitue une option plus sûre pour les patients qui doivent subir une seconde intervention chirurgicale, sachant que les complications de l’intervention précédente, telles que les adhérences, les infections, les saignements, etc. sont susceptibles de poser problème. La cartographie fonctionnelle brute peut également être réalisée par l’EEG-S en comparaison avec la cartographie fonctionnelle détaillée réalisée par des électrodes en grille ou en bande. Dans les zones où une résection plus sûre est possible en dehors des cortex éloquents, l’EEG-S est utile pour englober les bords de la lésion et pour atteindre des zones d’intérêt éloignées, comme les structures temporales mésiales, afin d’exclure une double pathologie.

Le cas suivant illustre notre propre expérience dans la gestion des crises postopératoires après une résection de méningiome. Un homme de 36 ans, gaucher, qui a subi une résection d’un méningiome supérieur parasagittal médian gauche (6 x 7 cm) a développé des crises d’épilepsie d’apparition récente 8 à 10 mois après l’opération. Son IRM 3 mois après l’opération a montré une résection complète de la tumeur. Environ 11 mois après la résection, il a développé sa première crise  » tonico-clonique « . Cela a commencé par un engourdissement, une faiblesse et des picotements du côté droit de son dos, descendant vers le milieu de sa colonne vertébrale. Il a ensuite été mis sous Lamotrigine, mais a continué à avoir des crises répétées qui commençaient par les mêmes sensations de fourmillement jusqu’à la colonne vertébrale, associées à des sensations anormales de papillon dans l’abdomen, pour finalement aboutir à des mouvements de tremblement du pied droit, avec une propagation au bras droit. En raison du développement d’une épilepsie résistante aux médicaments (ERD), y compris la lamotrigine, le lacosamide et le levetiracetam, il a subi une évaluation chirurgicale supplémentaire de l’épilepsie, y compris un EEG vidéo du cuir chevelu et une surveillance EEG intracrânienne avec une surveillance stéréotaxique S-EEG intracrânienne, ce qui a permis de mieux délimiter la zone épileptogène dans les canaux frontaux centraux et paracentraux gauches derrière les marges postérieures et mésiales de la cavité chirurgicale, avec probablement une apparition plus précoce sur la surface mésiale du côté gauche de la fissure interhémisphérique étant donné l’implication précoce du pied droit (Figure 1). Environ 25 mois après la chirurgie initiale, il a subi une deuxième craniotomie frontale gauche programmée pour la résection des foyers épileptogènes. Il a continué à prendre des médicaments anticonvulsivants après l’opération et a signalé une amélioration de la fréquence des crises. Depuis qu’il a subi sa deuxième chirurgie, il y a eu une réduction notable de la fréquence des crises, qui est passée de deux fois par semaine à deux fois par an, de type focal conscient déclenché par la réduction des médicaments ou la consommation d’alcool.

IRM 1

IRM 1 Les cercles représentent les décharges épileptiformes interictales actives (les zones irritatives). Les étoiles représentent les premiers contacts impliqués au début de l’épisode épileptique. Les lignes pointillées représentent la zone de résection proposée.

Ce rapport de cas est utilisé comme exemple pour montrer la complexité de la gestion d’un patient atteint d’un méningiome ayant subi une craniotomie. Un projet séparé approuvé par l’IRB sera réalisé pour analyser rétrospectivement le taux de réussite de telles procédures dans notre centre.

En ce qui concerne le traitement médical des tumeurs cérébrales primaires (TCP) en général, il n’existe pas d’études solides et randomisées pour étayer le choix des ASM. Plusieurs facteurs doivent être pris en considération, notamment le sexe, l’âge, le coût, la profession, la cognition, les effets secondaires courants des médicaments, la base neurologique liée à la tumeur/chirurgie (afin d’éviter l’addition des effets indésirables des médicaments), la pharmacocinétique des médicaments, les interactions médicamenteuses, l’efficacité et les comorbidités. Il faut également tenir compte de l’interaction avec les traitements de chimiothérapie et de l’effet des radiations sur le cerveau. Certains types de tumeurs (comme les tumeurs de bas grade) sont connus pour être résistants au traitement par les ASM en raison de plusieurs hypothèses comme la sévérité intrinsèque du mécanisme sous-jacent de l’épileptogénicité, l’expression altérée des molécules sur lesquelles les ASM agissent ou la modification de l’expression des transporteurs au niveau de la barrière hémato-encéphalique limitant la pénétration du médicament dans le tissu épileptogène (61). Les ASM les plus récents (oxcarbazépine, topiramate, lamotrigine, levetiracetam, zonisamide et lacosamide) présentent une meilleure tolérance et une meilleure efficacité en raison de différents aspects, notamment leur propriété de ne pas induire d’enzyme, leur interaction limitée entre médicaments, leur excrétion rénale pure et leurs effets secondaires moindres. Les ASM d’ancienne génération comme la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital sont en train de tomber en désuétude en raison de leur forte liaison protéique, des interactions médicamenteuses et de l’induction du P-450 hépatique. Les effets indésirables des ASM sont signalés comme étant plus élevés chez les patients PBT que dans la population générale des épileptiques (24% vs 0,5-12%) (57). Dans les PBTs, les effets indésirables des ASMs dirigés vers la fonction cérébrale telle que la fonction exécutive, la capacité d’attention, la fonction cognitive sont six fois plus élevés que les effets indésirables liés à l’irradiation du cerveau (62). Dans l’ensemble, le meilleur rapport risque-bénéfice du choix de l’ASM à utiliser est basé sur le jugement du médecin. Il est très important de mentionner que le traitement doit être commencé après une seule crise. Selon les recommandations de l’Académie américaine de neurologie (AAN), il n’est pas nécessaire d’administrer un traitement prophylactique par ASM aux patients atteints de tumeurs cérébrales sans antécédents de crises. Il est également suggéré que la diminution progressive et l’arrêt des ASM après la première semaine postopératoire sont appropriés en l’absence d’antécédents de crises (57). En résumé, la stratégie de sélection des médicaments pour la prise en charge de la BTRE doit favoriser les médicaments à administration parentérale, les ASM qui ne nécessitent pas une titration lente, et doit éviter les ASM inducteurs enzymatiques. En cas d’échec de la monothérapie, il faut envisager une thérapie combinée, une mauvaise observance, une chirurgie répétée et une récurrence/progression tumorale.

L’efficacité de chaque ASM est très variable : oxcarbazépine en monothérapie : 62,9 % ; topiramate en monothérapie : 55,6 % ; gabapentine, prégabaline, tiagabine, zonisamide en traitement d’appoint : 27,4 à 100 % ; levetiracetam en monothérapie et en traitement d’appoint : 47,4% à 88% ; lacosamide comme médicament d’appoint avec 42,9% (63). Le lévétiracétam et l’acide valproïque sont les médicaments les plus étudiés dans l’épilepsie liée aux tumeurs. Le lévétiracétam a été étudié par rapport à l’acide valproïque et l’échec du traitement des crises dans le glioblastome était de 33% contre 50%, peut-être en raison de sa tolérance et de sa propriété de renforcer l’inhibition de la méthylguanine-ADN méthyltransférase médiée par p53 dans cette population de patients (64). Les facteurs les plus attrayants pour la popularité du levetiracetam sont sa bonne tolérance, sa facilité d’utilisation sans besoin de titration, l’absence d’interaction avec d’autres ASM, sa non-métabolisation hépatique par le CYP450, et donc l’absence d’interaction avec certains médicaments de chimiothérapie utilisés dans certains cas de BTRE, et enfin une bonne couverture d’assurance.

Dans une récente enquête publiée sur les préférences de prescription des ASM parmi les neuro-oncologues européens, le levetiracetam est considéré comme le premier choix pour les patients atteints de tumeurs cérébrales, avec l’efficacité présumée la plus élevée et les effets indésirables les plus faibles (65). Les ASM diffèrent par leur pharmacocinétique, leur efficacité thérapeutique et leurs effets secondaires, qui ont été examinés en détail par Maschio (63).

La prise en charge des crises doit aller au-delà des options pharmacologiques. Les crises non traitées peuvent exposer les patients à un risque d’issue catastrophique, comme la mort subite inattendue chez les patients épileptiques. En outre, les crises peuvent avoir un impact négatif sur le mode de vie des patients, notamment sur le travail, l’emploi, l’éducation et la conduite automobile. Le risque de blessure physique ou de décès n’est pas limité au conducteur et aux passagers, mais s’applique aux piétons et aux personnes se trouvant dans d’autres véhicules. Les différents États américains ont des lois différentes pour déterminer quel groupe de patients épileptiques peut conduire. Les crises peuvent entraîner d’autres blessures physiques. Les patients souffrant d’épilepsie réfractaire doivent être traités dans des centres tertiaires où ils peuvent bénéficier d’un soutien médical, social et comportemental et, surtout, d’une évaluation en vue d’une chirurgie épileptique.

Perspectives d’avenir

Malgré les progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques et la prise en charge de l’épilepsie liée aux méningiomes, d’importantes lacunes dans les connaissances subsistent.

Parmi les questions pertinentes, citons :  » quels sont les patients les plus exposés au risque de crises épileptiques ?  » et  » quand commencer les ASM et pendant combien de temps ? « .

Le risque de crises postopératoires persistantes souligne la nécessité de poursuivre les recherches sur le contrôle des crises chez les patients atteints de méningiome. L’utilisation arbitraire et à long terme des ASM chez les patients atteints de méningiome souligne l’importance des directives pour une sélection appropriée des patients. Ainsi, des essais prospectifs randomisés sont nécessaires pour guider la sélection et la prescription des ASM. STOP ‘EM est un essai contrôlé randomisé en cours, dont la date de fin est fixée à septembre 2027 (66). Il vise à déterminer la nécessité de recourir à des ASM en postopératoire chez les patients n’ayant jamais eu de crise épileptique. Les principaux objectifs de l’étude sont de déterminer l’efficacité du lévétiracétam dans la prévention des crises sur une période de 12 mois après la chirurgie, l’effet de la mise en route du lévétiracétam sur la capacité à reprendre la conduite, la qualité de vie et le rapport coût-efficacité.

Conclusion

Comprendre et prédire les crises d’épilepsie liées à un méningiome peut aider à guider le contrôle des crises et permettre de mieux déterminer les patients à risque avant et après la chirurgie. La littérature médicale actuelle fournit des données limitées pour la prédiction des crises postopératoires et la gestion optimale des patients atteints d’épilepsie liée à un méningiome.

En ce qui concerne la cohorte de patients atteints de méningiome et subissant une intervention chirurgicale, stratifiée en fonction de l’état de crise préopératoire par rapport à l’état de crise postopératoire, il est logique d’identifier quatre groupes différents :

• sans crise par rapport à l’état de crise,
• avec crise par rapport à l’état de crise,
• sans crise par rapport à l’état de crise
• et avec crise par rapport à l’état de crise.

Les efforts futurs de stratification des patients dans ces quatre groupes, y compris les médicaments seuls, la chirurgie/les interventions seules, les médicaments + la chirurgie/les interventions, permettront de prédire le résultat de l’intervention chirurgicale et de traiter les patients de manière optimale avec les modalités les plus efficaces.

Contributions des auteurs

RE, HT, LH, WB et FB ont contribué à la conception et au design de l’étude. RE a rédigé la première version du manuscrit. AA a rédigé des sections du manuscrit. HT, LH, AA, WB et FB ont contribué à la révision du manuscrit. Tous les auteurs ont approuvé la version soumise.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Note de l’éditeur

Toutes les affirmations exprimées dans cet article n’engagent que les auteurs et ne représentent pas nécessairement celles de leurs organisations affiliées, ni celles de l’éditeur, des rédacteurs et des réviseurs. Tout produit évalué dans cet article, ou toute revendication faite par son fabricant, n’est ni garanti ni approuvé par l’éditeur.

Remerciements

Cette étude a été soutenue par la subvention (n° 19140900105) du Comité des sciences et des technologies de Shanghai et par le Fonds de recherche du département de neurochirurgie de l’Université de Loma Linda.

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L’article Épilepsie liée au méningiome – physiopathologie, prédicteurs et traitement de crises pré/postopératoires est apparu en premier sur AMAVEA.

Junguo Cao, Weijia Yan, Guihong Li, Zhixin Zhan, Xinyu Hong, Hong Yan

Notes de l’association :
– cette étude a été faite aux Etats-Unis où il est possible de collecter des données sur l’ethnie (Blanc, Hispaniques, etc…) ce qui est imposible car interdit en France. Il nous est cependant apparu que cete étude méritait d’être traduite, car elle inclut les femmes ayant des méningiomes dus aux médicaments, et surtout elle est sur une large population, et a docn uen valeur épidémiologique certaine.
– on remarque (comme souvent lorsqu’il est question de méningiomes) qu’il est bien précisé que le rapport entre les IR des femmes et des hommes était de 2,1 et augmentait également avec l’âge, atteignant 3,6 dans le groupe des 45-49 ans, sans que ça soit explicité. Or, on sait maintenant que les femmes ont pssu de méningiomes que les hommes à cause des progestatifs qui en induisent, et dasn la tranche d’âge définie, puisque le méningiome a une croissance lente dans la majorité des cas et qu’il faut un certain nombre d’années pour qu’il pose souci. Certaines données de cette étude valide donc les résultats trouvés en France (études ANSM, EPI-PHARE, Sébastien Froelich, Charles Champeaux, Thibault Passeri) .

Résumé

Le méningiome est la tumeur primaire du système nerveux central la plus fréquente, et son incidence est en augmentation. Une analyse épidémiologique et clinique systématique est nécessaire pour mieux estimer son impact sur la santé publique et comprendre ses facteurs pronostiques.

Des données ont été obtenues à partir de la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 2004 à 2018 pour tous les types de méningiomes sans restriction d’âge. Les taux d’incidence (IR) ajustés à l’âge et les intervalles de confiance à 95 % ont été estimés en fonction du sexe, de l’âge, de la race, de l’ethnie et de la localisation de la tumeur.

L’analyse de Kaplan-Meier et les modèles de risque proportionnel de Cox multivariés ont été utilisés pour analyser la survie globale (OS). Le modèle de régression du risque concurrent de Fine-Gray a été utilisé pour analyser la survie spécifique à la cause.

Les données d’un total de 109 660 patients atteints de méningiome ont été analysées. La majorité des patients étaient âgés de plus de 60 ans, et seulement 0,41% des patients avaient entre 0 et 19 ans. Les IR des méningiomes étaient plus élevés chez les femmes, les Noirs et les patients non hispaniques que chez les hommes, les Blancs et les Hispaniques, et les IR augmentaient avec l’âge.

Le rapport entre les IR des femmes et des hommes était de 2,1 et augmentait également avec l’âge, atteignant 3,6 dans le groupe des 45-49 ans. Les patients plus âgés et de sexe masculin atteints de tous les types de méningiomes, les patients noirs atteints de méningiomes bénins et atypiques, et les patients atteints de méningiomes atypiques et malins de plus grande taille présentaient un pronostic plus défavorable.

Pour tous les types de méningiomes, la résection chirurgicale a amélioré la survie.

Les taux d’incidence et les tendances de survie rapportée couvraient toutes les données démographiques et tous les sous-types de méningiomes. L’âge avancé, le sexe masculin, la race noire et la taille de la tumeur peuvent être des facteurs pronostiques importants pour les cas de méningiomes, et la résection de la tumeur peut améliorer considérablement la survie des patients atteints de méningiomes.

Quoi de neuf ?

L’incidence du méningiome, la tumeur primaire du système nerveux central la plus fréquente, est en augmentation. Une analyse épidémiologique et clinique systématique est nécessaire pour mieux estimer son impact sur la santé publique et comprendre ses facteurs pronostiques. Ici, en utilisant la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) aux Etats-Unis, les auteurs ont effectué une revue systématique de l’incidence et des tendances de survie du méningiome, couvrant toutes les données démographiques et tous les sous-types de tumeurs. L’âge avancé, le sexe masculin, la race noire et la taille de la tumeur peuvent être des facteurs pronostiques importants pour les cas de méningiome, et la résection de la tumeur peut améliorer considérablement la survie des patients atteints de méningiome.

Abréviations

 AIAN

 Amérindiens/Natifs d’Alaska

 APC

 Variation annuelle en pourcentage

 API

 Asiatiques/Insulaires du Pacifique

 CIM-O-3

 Classification internationale des maladies pour l’oncologie, troisième édition

 GTR

 Résection totale brute

 HR

 Rapport de risques

 IC

 Intervalle de confiance

 IR

 Taux d’incidence

 NS

 Pas de chirurgie

 OMS

 Organisation Mondiale de la Santé

 OS

 Survie globale

 RT

 radiothérapie

 SNC

 Système Nerveux Central

 SEER

 Surveillance, Epidemiology, and End Results

 SHR

 Rapport de risque de sous-distribution

 STR

 Résection subtotale

 TIMP3

 Inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 3

 TP73

 Protéine tumorale 73

1 INTRODUCTION

Le méningiome est la tumeur primaire du système nerveux central (SNC) la plus fréquente, représentant 38,3 % de tous les types de tumeurs du SNC et 54,5 % des tumeurs non malignes du SNC signalées de 2013 à 2017 aux États-Unis, avec un taux d’incidence (IR) de 8,81 pour 100 000 personnes-années ¹. Les femmes sont plus susceptibles d’être touchées par un méningiome non malin que les hommes ^1-5. Les méningiomes sont principalement intracrâniens, et seulement 10 % environ sont spinaux.^6-9 Ils sont plus fréquents dans la population âgée, avec une fréquence plus élevée chez les personnes de plus de 65 ans,¹⁰ et rares chez les enfants, représentant 0,4 % à 4,1 % de toutes les tumeurs infantiles.¹¹ Comme le risque de méningiome augmente considérablement avec l’âge, le fardeau des soins de santé liés au méningiome continuera à augmenter avec le vieillissement de la population.

Malgré sa prévalence en tant que tumeur du SNC, les études épidémiologiques sur le méningiome sont rares par rapport aux autres types de tumeurs du SNC. De plus, ces études sont soit limitées aux patients de plus de 65 ans,¹² soit n’ont porté que sur l’incidence des méningiomes de grades II et III de l’Organisation mondiale de la santé (OMS),¹³ soit n’ont analysé que des cohortes hospitalières ou des échantillons de patients sélectionnés d’une autre manière.^14-16 Jusqu’à présent, aucune d’entre elles n’a couvert des données démographiques larges ou différents sous-types de méningiome.

Des études ont identifié divers facteurs pronostiques associés au pronostic des patients atteints de méningiomes, y compris les caractéristiques des patients et les modalités de traitement.^{15, 17-27} En plus du grade OMS, l’âge et l’étendue de la résection représentent des facteurs pronostiques essentiels.²⁸ Une analyse multivariée a montré que l’âge <40 ans, le sexe masculin, la résection subtotale (STR) et un indice mitotique élevé sont tous indépendamment associés à une survie sans progression plus courte.²⁹ D’autres études, cependant, ont rapporté que l’âge n’était pas associé à la survie globale (OS), mais que d’autres facteurs, tels que le sexe masculin, le statut de comorbidité, les déficiences neurologiques et les échelles de performance affectaient le pronostic.^{17, 22, 24} Par conséquent, compte tenu du mauvais pronostic de certains types de méningiomes et de leur prévalence croissante, une analyse épidémiologique et clinique systématique reste nécessaire pour les neuro-oncologues et les responsables des politiques de santé afin de mieux estimer son impact sur la santé publique, de comprendre ses facteurs pronostiques et de prendre des mesures en conséquence.

Le programme Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) est une source d’information faisant autorité sur l’incidence et la survie du cancer aux États-Unis.³⁰ Le SEER recueille et publie actuellement des données sur l’incidence et la survie du cancer provenant de registres du cancer basés sur la population et couvrant environ 48,0 % de la population américaine.³⁰ Les registres du cancer soutenus par le SEER rapportent presque tous les cas incidents codés comme in situ (non malins) et invasifs (malins ; site primaire seulement) selon la Classification internationale des maladies pour l’oncologie, troisième édition (CIM-O-3).³⁰ Ils ont cherché à documenter la meilleure méthode de confirmation d’un diagnostic de cancer, y compris l’histopathologie, la radiologie et la confirmation clinique, telle que rapportée à tout moment dans les antécédents médicaux du patient.³⁰ Dans la présente étude, nous avons utilisé le registre SEER et effectué une analyse complète des données brutes des patients atteints de méningiome recueillies de 2004 à 2018 aux États-Unis. Notre étude fournit un examen approfondi de l’incidence et des tendances de survie de tous les sous-types de méningiome dans la population.

2 MÉTHODES

2.1 Collecte des données

Nous avons utilisé la base de données SEER  » Incidence-SEER Research Data, 18 Registries Plus, Nov 2020 Sub (2000-2018)  » pour rechercher les cas de méningiome de 2004 à 2018 sans restriction d’âge. Les tumeurs bénignes et atypiques du SNC ayant été identifiées dans le programme SEER depuis 2004, cette année a été choisie comme année limite. Lors de la définition des critères de sélection (partie « sélection » du logiciel SEERStat), nous n’avons sélectionné que des éléments clairs ou spécifiques pour les détails démographiques (âge, sexe, race et ethnicité), les caractéristiques cliniques (localisation et taille de la tumeur) et les détails du traitement. Les sujets dont les éléments n’étaient pas précisés ou manquaient, et qui n’avaient pas de tumeur primaire ou première n’ont pas été inclus. Ensemble, nos critères de sélection ont produit une cohorte de 109 660 patients.

2.2 Variables et analyse de la population

Les taux d’incidence (IR) ajustés à l’âge et les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été estimés pour les méningiomes de 2004 à 2018 en fonction du sexe du patient, de son âge, de sa race, de son origine ethnique et de la localisation de la tumeur. Les méningiomes bénins ont été identifiés selon les sept codes CIM-O-3 suivants : 9530/0, 9530/1, 9531/0, 9532/0, 9533/0, 9534/0 et 9537/0.

Les méningiomes atypiques ont été identifiés par les deux codes CIM-O-3 suivants : 9538/1 et 9539/1. Les méningiomes malins ont été identifiés par les trois codes CIM-O-3 suivants : 9530/3, 9538/3 et 9539/3. Nous avons divisé tous les sujets en groupes d’âge sur la base d’intervalles de 5 ans. Les catégories raciales comprenaient les Noirs, les Blancs, les Amérindiens/Natifs d’Alaska (AIAN) et les Asiatiques/Insulaires du Pacifique (API). Les catégories d’ethnie comprenaient les hispaniques et les non-hispaniques. Les cas de tumeurs situées au niveau supratentoriel (codes CIM-O-3 700, 702-714), infratentoriel (716-717) et de la colonne vertébrale (701, 720-721, 725) ont été analysés. Les catégories non spécifiées et autres n’ont pas été incluses dans les comparaisons du IR.

La population américaine de 2000 est la population standard couramment utilisée pour calculer les taux ajustés selon l’âge, de sorte que les IR ajustés selon l’âge ont été normalisés à la population américaine de 2000 et rapportés pour 100 000 habitants dans notre étude. Les IR ont été calculés à l’aide de SEERStat 8.4.0. Pour caractériser les tendances des IR des méningiomes de 2004 à 2018, la variation annuelle en pourcentage (APC) a été calculée par le logiciel Joinpoint Regression Program 4.6.0.0. Le test de permutation a été effectué pour les APC, la signification statistique a été fixée à P < 0,05, et seuls les APC présentant des différences significatives ont été présentés dans les figures. Toutes les figures ont été générées à l’aide de GraphPad Prism 7.0.

2.3 Analyse de survie

Des analyses de survie ont été réalisées pour tous les cas de méningiomes signalés de 2004 à 2018 selon le sexe, l’âge, la race, l’ethnie, la localisation de la tumeur, la taille de la tumeur, la modalité de traitement. Les catégories de sexe, de race, d’ethnie et de localisation de la tumeur étaient les mêmes pour l’analyse des IR. Nous avons utilisé cinq groupes d’âge (0-19 ans, 20-39 ans, 40-59 ans, 60-79 ans et 80+ ans) et deux groupes de taille de tumeur (<3 cm et ≥3 cm).

La modalité de traitement a été regroupée selon les directives de codage spécifiques au site SEER dans les cinq sous-groupes suivants : aucun traitement (No), STR, résection totale brute (GTR), STR + Radiothérapie (RT) et GTR + RT. En raison de la taille limitée des échantillons, les méningiomes AIAN et infratentoriels ont été exclus des analyses de survie pour les méningiomes atypiques et malins. Pour calculer la SG dans des groupes distincts, le modèle Kaplan-Meier a été utilisé dans notre étude, et les différences entre les groupes ont été examinées à l’aide du test log-rank.

Pour étudier les facteurs pronostiques indépendants associés à la SG, des modèles de risque proportionnel de Cox multivariés ont été utilisés pour déterminer les rapports de risque (RR) et les IC à 95 %. Pour l’analyse des risques concurrents, l’incidence cumulée des décès liés à la tumeur a été calculée pour chaque facteur après prise en compte des décès d’autres causes. Le modèle de régression du risque concurrent de Fine-Gray a été utilisé pour estimer le rapport de risque de sous-distribution (RDS) et les IC à 95 %. P < 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif. Les logiciels IBM SPSS Statistics 25, R Statistical Software et SAS Software ont été utilisés pour les analyses de données.

3 RÉSULTATS

3.1 Caractéristiques de base des patients

Les données de 109 660 patients au total ont été analysées.

Le tableau 1 présente les caractéristiques de base et les résultats du traitement de ces patients.

Nous avons constaté que 95,4% des patients avaient des méningiomes bénins, 3,6% des méningiomes atypiques et 1,0% des méningiomes malins.

Parmi les méningiomes dont le grade OMS était documenté (7740 cas), 79,4% des méningiomes étaient de grade I de l’OMS, 18,7% de grade II de l’OMS et 1,9% de grade III de l’OMS. La tranche d’âge la plus importante était celle des 60-79 ans, avec 48 856 (44,6 %) patients, suivie de celle des 40-59 ans avec 31 586 (28,8 %) patients et de celle des 80 ans et plus avec 22 487 (20,5 %) patients.

Les femmes étaient plus nombreuses que les hommes (81 192 femmes, 74,04 % ; 28 468 hommes, 25,96 %), avec un rapport femmes/hommes de 2,85:1.

Il est intéressant de noter que ce rapport varie entre les patients présentant des tumeurs de différents grades OMS : 2,98:1 pour le grade I, 1,33:1 pour le grade II et 1,26:1 pour le grade III.

La majorité des patients étaient blancs (87 188, 79,5 %), suivis des noirs (12 872, 11,7 %) et des API (8867, 8,1 %). Dans l’ensemble, 89,1 % des patients (97 649) étaient non hispaniques. En ce qui concerne la localisation de la tumeur, la plupart des cas étaient supratentoriels (105 314, 96,0 %).

La plupart des tumeurs bénignes étaient d’une taille <3 cm (60 989, 70,5%), mais la plupart des tumeurs atypiques (2779, 84,7%) et malignes (626, 77,9%) étaient ≥3 cm.

La plupart des patients atteints de tumeurs bénignes n’ont pas subi de traitement chirurgical ou de RT (69 079, 66,04%), alors que la plupart des patients atteints de tumeurs atypiques et malignes ont subi une intervention chirurgicale (atypique : 3459, 88,1% ; maligne : 834, 73,5%). En outre, 23,3 % des patients atteints de méningiome atypique et 32,4 % des patients atteints de méningiome malin ont effectué une chirurgie et une RT.

TABLEAU 1. Caractéristiques de base des patients

3.2 Incidence des méningiomes bénins, atypiques et malins de 2004 à 2018

3.2.1 Incidence par âge et par sexe

Les IR ajustés selon l’âge pour les différents types de méningiomes de 2004 à 2018 sont présentés dans la figure 1. Pour les méningiomes bénins, l’IR a augmenté de manière significative avec chaque augmentation de groupe d’âge de 5 ans, passant de 0,11 cas pour 100 000 habitants (IC 95 % : 0,06-0,26) à l’âge de 0-19 ans à 64,28 cas pour 100 000 (IC 95 % : 62. 56-66,15) à l’âge de 85 ans et plus chez les femmes, et de 0,10 cas pour 100 000 habitants (IC 95 % : 0,06-0,24) à l’âge de 0-19 ans à 39,71 cas pour 100 000 (IC 95 % : 37,85-41,88) à l’âge de 85 ans et plus chez les hommes (figure 1A). Pour le méningiome atypique, les IR chez les femmes et les hommes ont augmenté avec l’âge, puis ont atteint un pic avant de diminuer progressivement. Les IR maximales étaient de 1,35 cas pour 100 000 (IC 95 % : 1,16-1,55) chez les femmes du groupe des 70-74 ans et de 1,28 cas pour 100 000 (IC 95 % : 1,06-1,55) chez les hommes du groupe des 75-79 ans (figure 1C). Pour les méningiomes malins, l’IR a augmenté de façon significative pour chaque groupe d’âge de 5 ans, passant de 0,006 cas pour 100 000 dans la population âgée de 0 à 19 ans (IC 95 % : 0,001-0,057) à 0,539 cas pour 100 000 (IC 95 % : 0,391-0,789) dans le groupe des 85 ans et plus. Les IR des femmes et des hommes étaient tous deux supérieurs à 0,2 cas pour 100 000 au-delà de 60 ans (figure 1E). Le ratio femmes/hommes des IR pour les méningiomes bénins augmentait avec l’âge, atteignant un ratio maximal de 3,6 dans le groupe des 45-49 ans, puis diminuait avec l’âge (figure 1G). Contrairement au méningiome bénin, les IR pour les méningiomes atypiques et malins ne différaient pas significativement par sexe pour tout groupe d’âge de 5 ans.

FIGURE 1

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Taux d’incidence ajustés selon l’âge (IR) et variations annuelles en pourcentage (APC) par âge et par sexe. Taux d’incidence par sexe et par intervalle d’âge de 5 ans (A, C et E), variations annuelles en pourcentage par sexe de 2004 à 2018 (B, D et F). (A et B) Méningiome bénin ; (C et D) Méningiome atypique ; (E et F) Méningiome malin. (G) Courbe du rapport femmes/hommes des IR en fonction de l’âge. *Seuls les APC qui sont significativement différents au niveau P < 0,05 sont indiqués.

Chez les hommes comme chez les femmes, une augmentation significative de l’IR des méningiomes bénins a été observée entre 2004 et 2009 (APC féminin : 5,5 % [IC 95 % : 3,9-7,2], P < 0,001 ; APC masculin : 5,6 % [IC 95 % : 3,6-7,6], P < 0,001 ; figure 1B). Cependant, de 2009 à 2018, le taux de croissance a ralenti (APC féminin : 1,1 % [IC 95 % : 1,8-3,9], P = 0,003 ; APC masculin : 0,9 % [IC 95 % : 1,7-2,6], P = 0,028 ; figure 1B). Pour le méningiome atypique, de 2004 à 2018, l’IR chez les femmes a continué à augmenter de manière significative (APC : 5,6 % [IC 95 % : 4,6-6,6], P < 0,001). L’IR chez les hommes a montré une tendance similaire de 2004 à 2018 (APC : 4,2% [IC 95% : 3,2-5,3], P < 0,001 ; Figure 1D). Pour le méningiome malin, l’IR chez les femmes a montré une diminution significative de 2004 à 2018 (APC : -4,7% [IC 95% : -7,1 à -2,3], P = 0,001 ; Figure 1F). Chez les hommes, l’incidence a également montré une tendance à la baisse, mais la diminution n’était pas statistiquement significative (figure 1F).

3.2.2 Incidence par âge et par race

Pour les méningiomes bénins, l’IR global était significativement plus élevé pour la population noire (20,81 cas pour 100 000 [IC 95% : 19,59-22,08]) que pour toutes les autres races, alors que l’incidence globale pour la population AIAN était significativement plus faible que pour toutes les autres races (11,13 cas pour 100 000 [IC 95% : 8,46-14,45] ; Figure 2A). Comme pour les méningiomes bénins, les IR des méningiomes marginaux et malins étaient aussi significativement plus élevés pour la population noire (marginaux : 0,81 cas pour 100 000 [IC 95% : 0,59-1,09] ; malins : 0,33 cas pour 100 000 [IC 95 % : 0,19-0,53]) que dans la population blanche (cas atypiques : 0,56 cas pour 100 000 [IC 95 % : 0,50-0,64] ; cas malins : 0,19 cas pour 100 000 [IC 95 % : 0,15-0,23] ; figure 2C,E).

FIGURE 2

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Taux d’incidence ajustés selon l’âge (IR) et variations annuelles en pourcentage (APC) par âge et par race. Taux d’incidence par race et par intervalle d’âge de 5 ans (A, C et E), variation annuelle en pourcentage par race de 2004 à 2018 (B, D et F). (A et B) méningiome bénin ; (C et D) méningiome atypique ; (E et F) méningiome malin. Les races comprennent les Blancs, les Noirs, les Indiens d’Amérique et les Autochtones d’Alaska (AIAN), ainsi que les Asiatiques et les Insulaires du Pacifique (API). *Ne figurent que les APC qui sont significativement différentes au niveau P < 0,05.

Pour les méningiomes bénins, de 2004 à 2009, l’incidence a augmenté de manière significative pour les populations noires et blanches (Noirs : APC : 5,7 % [IC 95 % : 3,7-7,8], P < 0,001 ; Blancs : APC : 5,6 % [IC 95 % : 3,7-7,5], P < 0,001). De 2009 à 2018, l’IR a continué à augmenter, mais le taux d’augmentation a ralenti dans la population blanche (Blanc : APC : 1,0 % [IC 95 % : 0,2-1,7], P = 0,014). Pour les populations AIAN et API, l’IR a augmenté de manière significative entre 2004 et 2018 (AIAN : APC : 3,1% [95% CI : 0,9-5,3], P = 0,009 ; API : APC : 1,2% [IC 95% : 0,5-2,0], P = 0,004 ; Figure 2B). Pour les méningiomes atypiques, les IR des populations blanche, noire et API ont augmenté de manière significative entre 2004 et 2018 (blanche : APC : 4,9 % [IC 95 % : 4,3-5,5], P < 0,001 ; Noirs : APC : 6,0 % [IC 95 % : 3,5-8,6], P < 0,001 ; API : APC : 2,4 % [IC 95 % : 0,5-4,3], P = 0,017 ; figure 2D). En revanche, l’IR des méningiomes malins a diminué de manière significative au cours de la même période pour les populations blanche et noire (Blanc : APC : -2,9 % [IC 95 % : -4,8 à -0,9], P = 0,008 ; Noirs : APC : -7,4 % [IC 95 % : -10,8 à -3,9], P = 0,001), et celle de la population API a montré une tendance à la baisse mais statistiquement non significative (figure 2F).

3.2.3 Incidence par âge et par origine ethnique

Pour les méningiomes bénins, l’IR global était significativement plus élevé dans la population non hispanique (18,21 cas pour 100 000 [IC 95 % : 17,85-18,59]) que dans la population hispanique (15,13 cas pour 100 000 [IC 95 % : 14,21-16,11] ; figure 3A). Comme pour le méningiome bénin, les IR pour les méningiomes atypiques et malins étaient significativement plus élevés dans la population non-hispanique (atypique : 0,61 cas pour 100 000 [IC 95% : 0,55-0,69] ; malin : 0,21 cas pour 100 000 [IC 95 % : 0,17-0,25]) que dans la population hispanique (cas atypiques : 0,46 cas pour 100 000 [IC 95 % : 0,32-0,65] ; cas malins : 0,19 cas pour 100 000 [IC 95 % : 0,10-0,33] ; figure 3C,E).

FIGURE 3

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Taux d’incidence ajustés selon l’âge (IR) et variations annuelles en pourcentage (APC) par âge et par ethnie. Taux d’incidence par origine ethnique et par intervalle d’âge de 5 ans (A, C et E), variations annuelles en pourcentage par origine ethnique entre 2004 et 2018 (B, D et F). (A et B) Méningiome bénin ; (C et D) Méningiome atypique ; (E et F) Méningiome malin. *Ne figurent que les APC qui sont significativement différents au niveau P < 0,05.

De 2004 à 2009, l’IR des méningiomes bénins a augmenté de manière significative dans la population non hispanique (APC : 5,5 % [IC 95 % : 3,9-7,1], P < 0,001), et la tendance s’est poursuivie de 2009 à 2018 (APC : 0,9 % [IC 95 % : 0,3-1,6], P = 0,007). Comme dans la population non hispanique, l’IR des méningiomes bénins dans la population hispanique a également augmenté de manière significative entre 2004 et 2018 (APC : 1,6% [IC 95% : 0,6-2,6], P = 0,003 ; Figure 3B). Pour le méningiome atypique, les IR dans les groupes non hispaniques et hispaniques ont augmenté de manière significative entre 2004 et 2018 (non hispaniques : APC : 5,4 % [IC 95 % : 4,8-6,1], P < 0,001 ; hispaniques : APC : 1,7 % [IC 95 % : 0,3-3,0], P = 0,02 ; figure 3D). Pour le méningiome malin, l’IR a significativement diminué entre 2004 et 2018 dans la population non hispanique (APC : -4,3 % [IC 95 % : -6,1 à -2,4], P < 0,001), mais pas dans la population hispanique (figure 3F).

3.2.4 Incidence par âge et localisation de la tumeur

En ce qui concerne la localisation des tumeurs, la plupart étaient situées dans la région supratentorielle (105 314, 96,0 %).

Certaines étaient situées dans la région rachidienne (4 287, 3,9 %), et les méningiomes dans les régions infratentorielles représentaient moins de 0,1 % de tous les cas.

Pour les méningiomes bénins et malins supratentoriels, les IR augmentaient significativement avec chaque tranche d’âge de 5 ans et atteignaient des valeurs maximales à l’âge de 85 ans et plus (bénins : 54,62 cas pour 100 000 [IC 95% : 53,28-56,06] ; malins : 0,53 cas pour 100 000 [IC 95 % : 0,40-0,78] ; figure 4A,E).

Pour le méningiome supratentoriel atypique, l’IR a augmenté pour atteindre un pic à 70-74 ans (0,64 cas pour 100 000 [IC 95 % : 0,52-0,88]), puis a diminué progressivement (figure 4C). Pour les méningiomes spinaux, les IR des trois types de méningiomes ont augmenté avec l’âge, puis ont diminué après avoir atteint un pic. Les tranches d’âge maximales variaient cependant (80-84 ans pour les méningiomes bénins, 75-79 ans pour les méningiomes atypiques et 70-74 ans pour les méningiomes malins ; Figure 4A,C,E).

FIGURE 4

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Taux d’incidence ajustés selon l’âge (IR) et variations annuelles en pourcentage (APC) par âge et localisation tumorale. Taux d’incidence par localisation tumorale et par intervalle d’âge de 5 ans (A, C et E), variations annuelles en pourcentage par localisation tumorale entre 2004 et 2018 (B, D et F). (A et B) Méningiome bénin ; (C et D) Méningiome atypique ; (E et F) Méningiome malin. Localisation des tumeurs, y compris supratentorielle, infratentorielle et spinale. *Seuls les APC significativement différents au niveau P < 0,05 sont indiqués.

De 2004 à 2009, l’IR des méningiomes supratentoriels bénins a augmenté de manière significative (APC : 5,6 % [IC 95 % : 4,0-7,3], P < 0,001), et il a continué à augmenter de manière significative de 2009 à 2018 (APC : 0,8 % [IC 95 % : 0,2-1,4], P = 0,02). En revanche, la IR des méningiomes infratentoriels a diminué de manière significative entre 2004 et 2018 (APC : -10,7 % [IC 95 % : -17,2 à -3,6], P = 0,007 ; figure 4B). Comme pour le méningiome supratentoriel bénin, l’IR du méningiome atypique a augmenté de manière significative entre 2004 et 2008 (APC : 6,2% [IC 95% : 2,3-10,3], P = 0,005) ainsi qu’entre 2008 et 2018 (APC : 4,4% [IC 95% : 3,4-5,4], P < 0,001 ; Figure 4D). Contrairement aux IR des méningiomes supratentoriels bénins et atypiques, l’IR des méningiomes malins a diminué de manière significative entre 2004 et 2018 (APC : -3,3 % [IC 95 % : -5,1 à -1,5], P = 0,002 ; figure 4F).

3.3 SG des patients atteints de méningiome bénin, atypique et malin en fonction de l’âge, du sexe, de la race, de l’ethnie, de la localisation de la tumeur, de la taille de la tumeur et de la modalité de traitement de 2004 à 2018.

3.3.1 SG par analyse de Kaplan-Meier

L’analyse de Kaplan-Meier a montré des différences significatives de SG pour les méningiomes bénins en fonction de l’âge (P < 0,0001), du sexe (P < 0,0001), de la race (P < 0,0001), de l’origine ethnique (P < 0,0001), de la localisation de la tumeur (P < 0,0001) et de la modalité de traitement (P < 0,0001), mais la taille de la tumeur avait peu d’effet sur la SG (figure 5A). Pour le méningiome atypique, des différences significatives de SG ont été observées en fonction de l’âge (P < 0,0001), du sexe (P = 0,0140), de la race (P = 0,0128), de la taille de la tumeur (P < 0,0001) et de la modalité de traitement (P = 0,0003), mais pas de l’origine ethnique (Figure 5B). Pour les méningiomes malins, des différences significatives de SG ont été observées en fonction de l’âge (P < 0,0001), du sexe (P = 0,0083), de l’origine ethnique (P = 0,0183), de la taille de la tumeur (P = 0,0037) et du mode de traitement (P = 0,0004). Les survies médianes et les IC à 95 % de chaque groupe sont présentés dans le tableau supplémentaire 1.

FIGURE 5

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Analyse Kaplan-Meier en fonction de l’âge, du sexe, de la race, de l’origine ethnique, de la localisation de la tumeur, de sa taille et de la modalité de traitement. (A) Méningiome bénin ; (B) Méningiome atypique ; (C) Méningiome malin. *Seules les différences significatives en matière de survie globale sont indiquées au niveau P < 0,05.

3.3.2 Facteurs associés à la SG selon les modèles de risques proportionnels multivariables de Cox

Ensuite, nous avons étudié les associations entre les variables cliniques et démographiques et la SG des patients atteints de méningiomes bénins, atypiques et malins à l’aide de modèles de régression multivariables à risques proportionnels de Cox (figure 6B et tableau supplémentaire 1). Après contrôle des différents facteurs, le modèle a montré que les facteurs suivants avaient un impact significatif sur la SG chez les patients atteints de méningiomes bénins : l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, la localisation de la tumeur, la taille de la tumeur et la modalité de traitement (figure 6B et tableau supplémentaire 1). Le risque de décès est multiplié par 3,35 pour chaque augmentation de 20 ans de l’âge du patient (HR : 3,35 [IC 95 % : 3,29-3,41], P < 0,001). Le risque de décès est 41,3 % plus élevé chez les hommes que chez les femmes (HR : 1,41 [IC 95 % : 1,38-1,45], P < 0,001). Les patients noirs avaient un risque de mortalité 27,4 % plus élevé (HR : 1,27 [IC 95 % : 1,23-1,32], P < 0,001) que les patients blancs, mais la population API avait un risque de mortalité 13,3 % plus faible (HR : 0,87 [IC 95 % : 0,83-0,91], P < 0,001) que les patients blancs. Par rapport aux patients hispaniques, les patients non hispaniques présentaient un risque de mortalité supérieur de 10,6 % (HR : 1,11 [IC 95 % : 1,06-1,56], P < 0,001). Les patients présentant une tumeur spinale avaient un risque de décès inférieur de 15,2 % (HR : 0,85 [IC 95 % : 0,79-0,91], P < 0,001) par rapport aux patients présentant une tumeur supratentorielle. Les patients présentant une grosse tumeur (≥3 cm) avaient un risque de décès 39,2 % plus élevé (HR : 1,39 [IC 95 % : 1,35-1,43], P < 0,001) que les patients présentant une petite tumeur (<3 cm). Les opérations STR et GTR ont réduit le risque de décès de 59,5 % et 62,0 %, respectivement (STR : HR : 0,41 [IC 95 % : 0,39-0,42], P < 0,001 ; GTR : HR : 0,38 [IC 95 % : 0,37-0,39], P < 0,001). En outre, STR + RT et GTR + RT ont réduit le risque de décès de 64,5 % et 59,4 %, respectivement (STR + RT : HR : 0,36 [IC 95 % : 0,31-0,41], P < 0,001 ; GTR + RT : HR : 0,41 [IC 95 % : 0,36-0,46], P < 0,001).

FIGURE 6

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Courbes d’incidences cumulées et rapports de risque pour chacune des caractéristiques du modèle de survie. (A) Courbes d’incidences cumulées en fonction de l’âge, du sexe, de la taille de la tumeur et de la modalité de traitement pour le méningiome malin ; (B) analyse de survie par régression de Cox multivariable pour le méningiome bénin, atypique et malin ; (C) analyse de survie par régression du risque concurrent pour le méningiome malin. *Représente des différences significatives au niveau P < 0,05.

Pour le méningiome atypique, l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, la localisation de la tumeur, la taille de la tumeur et la modalité de traitement ont eu un effet significatif sur la SG selon le modèle (figure 6B et tableau supplémentaire 1). Le risque de décès est multiplié par 2,78 pour chaque augmentation de 20 ans de l’âge du patient (HR : 2,78 [IC 95 % : 2,53-3,05], P < 0,001). Les hommes avaient un risque de décès supérieur de 14,3 % (HR : 1,14 [IC 95 % : 1,00-1,30], P = 0,045) à celui des femmes. Les patients noirs avaient un risque de décès 58,2 % plus élevé (HR : 1,58 [IC 95 % : 1,32-1,90], P < 0,001) que les patients blancs. Par rapport aux patients hispaniques, les patients non hispaniques avaient un risque de décès inférieur de 28,0 % (HR : 0,720 [IC 95 % : 0,580-0,893], P = 0,003). La localisation de la tumeur spinale était associée à un risque de décès inférieur de 47,9 % par rapport à la localisation de la tumeur supratentorielle (HR : 0,52 [IC 95 % : 0,28-0,98], P = 0,043). Les patients présentant une grosse tumeur (≥3 cm) avaient un risque de décès 43,9 % plus élevé (HR : 1,44 [IC 95 % : 1,13-1,84], P = 0,004) que les patients présentant une petite tumeur (<3 cm). Les opérations STR et GTR ont réduit le risque de décès de 16,0 % et 29,8 %, respectivement (STR : HR : 0,84 [IC 95 % : 0,71-1,00], P = 0,047 ; GTR : HR : 0,70 [IC 95 % : 0,60-0,82], P < 0,001). En outre, STR + RT et GTR + RT ont réduit le risque de décès de 40,0 % et 34,5 %, respectivement (STR + RT : HR : 0,60 [IC 95 % : 0,47-0,77], P < 0,001 ; GTR + RT : HR : 0,66 [IC 95 % : 0,53-0,81], P < 0,001).

L’âge, le sexe, la taille de la tumeur et la modalité de traitement affectent significativement la SG des patients atteints de méningiome malin, mais la race, l’origine ethnique et la localisation de la tumeur ont peu d’effet (figure 6B et tableau supplémentaire 1). Le risque de décès est multiplié par 2,06 pour chaque augmentation de 20 ans de l’âge du patient (HR : 2,06 [IC 95 % : 1,85-2,28], P < 0,001). Le risque de décès est 36,4 % plus élevé chez les hommes (HR : 1,36 [IC 95 % : 1,53-1,61], P < 0,001) que chez les femmes. Les patients présentant une grosse tumeur (≥3 cm) avaient un risque de décès 40,6 % plus élevé (HR : 1,41 [IC 95 % : 1,07-1,85], P = 0,014) que ceux présentant une petite tumeur (<3 cm). Les patients qui ont subi une STR ou une GTR avaient un risque de décès inférieur de 31,1 % ou 43,8 % (STR : HR : 0,69 [IC 95 % : 0,54-0,88], P = 0,003 ; GTR : HR : 0,56 [IC 95 % : 0,51-0,77], P < 0,001) à ceux qui n’ont pas reçu de traitement. En outre, l’association GTR + RT a réduit le risque de décès de 26,9 % (GTR + RT : HR : 0,73 [IC à 95 % : 0,59-0,91], P = 0,004).

3.4 Survie spécifique à la cause des patients atteints d’un méningiome malin en fonction de l’âge, du sexe, de la race, de l’origine ethnique, de la localisation de la tumeur, de sa taille et de la modalité de traitement de 2004 à 2018

Au moment de la collecte des données, 446 patients atteints de méningiome malin (39,2%) étaient décédés de leur méningiome, et aucun patient atteint de méningiome bénin ou atypique n’a été enregistré comme décédé en raison d’un méningiome. Nous avons effectué une analyse de l’incidence cumulative des décès liés au méningiome et des décès d’autres causes, les résultats ont montré qu’il y avait une différence évidente (figure supplémentaire 1A). En outre, le risque cumulé de décès lié au méningiome malin à 1 an, 5 ans et 10 ans respectivement était de 14,2% [IC 95% : 12,2-16,4], 33,7% [IC 95% : 30,7-36,9] et 40,1% [IC 95% : 36,6-43,7]. Pour les méningiomes malins, des différences significatives dans la survie spécifique au cas ont été observées en fonction de l’âge (P < 0,0001), du sexe (P = 0,015), de la taille de la tumeur (P < 0,0001) et de la modalité de traitement (P = 0,0027).

Les SHR du risque de décès lié au méningiome après analyse du risque concurrentiel sont présentés dans la figure 6C et le tableau supplémentaire 2. Dans la régression du risque concurrent de Fine-Gray pour la survie spécifique à la cause du méningiome, les facteurs suivants ont eu un impact significatif sur la survie spécifique à la cause chez les patients atteints de méningiome malin : l’âge, le sexe, la taille de la tumeur et la modalité de traitement. Le risque de décès augmente de 14% pour chaque augmentation de 20 ans de l’âge du patient (HR : 1,14 [95% CI : 1,11-1,18], P < .001). Le risque de décès est 26,5 % plus élevé chez les hommes que chez les femmes (HR : 1,27 [IC 95 % : 1,17-1,36], P = 0,015). Les patients présentant une grosse tumeur (≥3 cm) avaient un risque de décès 2,09 fois plus élevé (HR : 2,09 [IC 95 % : 1,40-2,94], P = 0,002) que les patients présentant une petite tumeur (<3 cm). Il est intéressant de noter que les patients ayant subi une STR + RT présentaient un risque de décès 51,1 % plus élevé (STR + RT : HR : 1,51 [IC 95 % : 1,35-1,67], P = 0,001) que ceux n’ayant pas reçu de traitement chirurgical ou de radiothérapie.

4 DISCUSSION

4.1 Incidence

Dans notre étude, nous avons analysé les données d’un total de 109 660 patients et avons constaté que 95,4 % des patients avaient un méningiome bénin, 3,6 % un méningiome atypique et 1,0 % un méningiome malin, ce qui correspond aux rapports précédents ^{16, 31} Quinn et al ont décrit 159 038 patients atteints de méningiome aux États-Unis entre 2013 et 2017, et les pourcentages de méningiomes non malins et malins étaient similaires à ceux de notre étude (157 288 [98,9 %] non malins et 1 750 [1,1 %] malins).¹ Notamment, notre étude et celle de Quinn et al ont toutes deux utilisé les codes de la CIM-O-3 pour définir le méningiome, ce qui diffère de la classification de l’OMS qui a été largement utilisée dans la littérature¹. Parmi les méningiomes avec un grade OMS documenté dans notre étude, 79,4% des méningiomes étaient de grade I de l’OMS, 18,7% de grade II de l’OMS et 1,9% de grade III de l’OMS. Par conséquent, il est essentiel de prêter attention aux disparités dans les données épidémiologiques sur les méningiomes produites selon des normes différentes, et il est urgent que les scientifiques créent une norme de catégorisation cohérente et fiable pour les méningiomes.

Nous avons constaté que les IR augmentaient avec l’âge et que la majorité des patients avaient plus de 60 ans, ce qui indique que l’âge peut être un facteur de risque pour le méningiome. Récemment, des études ont mis en évidence des mécanismes épigénétiques, tels que la modification des schémas de méthylation de l’ADN dans le cancer, qui pourraient expliquer la fréquence plus élevée des méningiomes dans les populations âgées.^{16, 32-35}

En outre, nous avons constaté que le rapport des IR des méningiomes entre les femmes et les hommes était de 2,1:1 et qu’il augmentait avec l’âge, atteignant un pic de 3,6 dans le groupe des 45-49 ans, puis diminuant dans les populations plus âgées (Figure 1G). Cependant, dans tous les groupes d’âge de 5 ans, les IR des méningiomes atypiques et malins ne différaient pas sensiblement selon le sexe. Selon les données du CBTRUS, la prévalence des méningiomes non malins était 2,3 fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes.¹ Dans cette étude, les rapports des taux d’incidence entre les femmes et les hommes étaient les plus élevés chez les 35-54 ans, où l’IR des femmes était 3,29 fois plus élevé.¹ Dans la présente étude, nous avons repéré le rapport maximal entre 45 et 49 ans. Peut-être que des facteurs inconnus liés au sexe jouent un rôle important, des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer le mécanisme.³¹

Nous avons également analysé les IR des méningiomes en fonction de la localisation de la tumeur et avons constaté que 96,0 % des patients avaient des tumeurs supratentorielles, et que les méningiomes infratentoriels étaient extrêmement rares, représentant moins de 0,1 %. Dans leur étude, Quinn et al ont signalé que la majorité des méningiomes (80,6 %) se trouvaient dans les méninges cérébrales, 4,2 % dans les méninges spinales et 14,5 % sans indication de site méningé spécifique.¹ Dans la présente étude, nous n’avons pas inclus les patients dont la localisation tumorale était inconnue, et les IR des méningiomes supratentoriels et spinaux étaient assez similaires entre leur étude et la nôtre.

De plus, nous avons étudié l’évolution des IR des différents types de méningiomes dans différentes populations de 2004 à 2018. Nous avons observé une augmentation de l’incidence des méningiomes bénins et atypiques de 2004 à 2018, mais le méningiome malin a montré une tendance à la baisse dans l’ensemble pendant la même période. En outre, nous avons constaté que l’APC a augmenté jusqu’en 2008 ou 2009 avec toutes les variables, y compris le sexe, l’âge, la race, l’ethnie et la localisation, puis s’est stabilisée ou même a diminué jusqu’en 2018. Les cas de méningiomes avec invasion cérébrale mais sans anaplasie ont été déclassés de l’OMS III à l’OMS II ou I selon les lignes directrices actualisées publiées en 2000 et 2007,^{13, 36, 37} ce qui suggère qu’une certaine tendance peut être due aux modifications des lignes directrices de classification. Il est intéressant de noter que nous avons observé que l’IR a diminué pour la première fois en 2017-2018, et si cette tendance se poursuit, elle pourrait appuyer cette hypothèse. Cependant, d’autres facteurs, notamment le vieillissement de la population, l’amélioration des services de santé et des technologies de diagnostic, les modifications de la classification des codes de tumeurs déclarés par le registre et l’augmentation de l’incidence de la confirmation histologique pourraient éventuellement expliquer ces tendances.

Par conséquent, à partir d’une grande base de données sur les méningiomes, nous avons mis à jour la prévalence des différents types de méningiomes en utilisant deux systèmes de classification (CIM-O-3 et OMS). Nous avons ensuite constaté que la majorité des patients sont des personnes âgées, en particulier de plus de 60 ans. Ensuite, nous avons constaté que le ratio des IR de méningiomes pour les femmes par rapport aux hommes augmente avec l’âge et atteint un pic de 3,6 dans le groupe des 45-49 ans. Nous avons également identifié une augmentation de la fréquence des méningiomes bénins et atypique au fil du temps, mais l’APC a augmenté jusqu’en 2008 ou 2009, puis s’est stabilisé ou a même diminué jusqu’en 2018.

4.2 Survie

Notre étude a découvert un certain nombre de caractéristiques démographiques et cliniques associées à un plus mauvais taux de survie chez les patients atteints de méningiomes aux États-Unis entre 2004 et 2018. Pour tous les sous-types de méningiomes, l’âge avancé était un facteur de risque majeur de plus mauvais pronostic. En outre, les hommes et la population noire présentaient des taux de survie plus faibles. Quinn et al. ont également signalé que les patients noirs avaient une survie plus faible que les blancs parmi les patients âgés¹. Robert A. et al. ont étudié les tendances en matière de mortalité pour les populations noires et blanches aux États-Unis de 1900 à 2010.³⁸ Ils ont avancé plusieurs explications pour la plus mauvaise survie de la population noire, notamment des facteurs sociaux et environnementaux, tels que l’éducation, l’emploi, la pauvreté, l’hygiène ; des facteurs biologiques et comportementaux, tels que l’hypertension, le taux de cholestérol, le tabagisme et le régime alimentaire ; et des interventions préventives et thérapeutiques et leur accès, telles que la vaccination, le dépistage de l’hypertension et le traitement des maladies cardiovasculaires. Plusieurs de ces facteurs peuvent également contribuer à la moins bonne survie des patients noirs atteints de méningiomes, comme l’accès tardif aux soins neuro-oncologiques. Cependant, des différences moléculaires ou épigénétiques entre les races peuvent également contribuer au comportement tumoral. D’autres études sont nécessaires pour disséquer les mécanismes qui sous-tendent ces différences.

Nous avons également étudié l’effet de la localisation de la tumeur sur la SG. Nous avons constaté que les patients atteints d’un méningiome supratentoriel avaient un risque de décès plus élevé que ceux atteints d’une tumeur spinale, mais cela n’a été observé que chez les patients atteints d’un méningiome bénin et non chez ceux atteints de tumeurs atypiques ou malignes. D’autres recherches ont montré que les tumeurs situées dans la convexité cérébrale avaient un meilleur pronostic que les tumeurs situées ailleurs (parasagittale, falx, base du crâne).³⁹ Cet effet est probablement dû à la proximité de structures critiques telles que le sinus sagittal supérieur dans la localisation falx/parasagittale, les nerfs crâniens, le tronc cérébral et les sinus veineux dans les localisations fosse postérieure/base du crâne.⁴⁰

L’analyse de survie Kaplan-Meier a indiqué que les patients atteints de méningiomes bénins ne présentaient pas de différences significatives de SG en fonction de la taille de la tumeur. Cependant, les patients atteints de méningiomes atypique et malins ont montré des différences substantielles dans la SG, et les patients avec des tumeurs plus grandes (≥3 cm) avaient un risque de mortalité plus élevé que ceux avec des tumeurs plus petites (<3 cm). De plus, les résultats des modèles de régression des risques proportionnels multivariables de Cox ont montré que la taille de la tumeur affectait significativement la survie de tous les types de patients atteints de méningiomes, ce qui était cohérent avec les rapports précédents, indiquant que la taille de la tumeur est l’un des facteurs pronostiques les plus importants affectant la récurrence de la tumeur et la survie des patients.^40-44 D’autres études sont nécessaires pour confirmer l’effet pronostique de la taille de la tumeur chez ces patients.

La présente étude a démontré que la modalité de traitement pouvait affecter la SG de manière substantielle chez les patients atteints de méningiomes bénins, atypiques ou malins. Nous avons ensuite analysé les différences dans l’effet de l’absence, de la STR et de la GTR sur la SG (figure supplémentaire 2). Notre analyse a montré que pour les méningiomes bénins, il y avait des différences significatives entre deux des trois types chirurgicaux, les patients GTR survivant plus longtemps que STR, et les patients STR survivant plus longtemps que les patients NS. Pour le méningiome atypique, nous avons observé une différence de survie significative entre GTR et STR, mais pas entre STR et NS. Pour les méningiomes malins, nous avons observé une différence significative de survie entre STR et NS mais pas entre GTR et STR. De plus, nous avons également comparé la survie globale de la chirurgie seule et de la chirurgie + RT, les résultats ont montré que la RTG + RT dans les méningiomes malins entraînent une augmentation significative des décès par rapport à la RTG seule, les autres sans différence significative.

Comme les patients atteints de méningiomes ont généralement un bon pronostic et une longue survie, il est nécessaire d’analyser les données en utilisant une analyse des risques concurrents pour éviter les limites de l’analyse traditionnelle de la survie globale, qui inclut le risque de décès dû à des causes autres que la tumeur. Par exemple, notre analyse précédente a suggéré que la survie globale des patients était liée à l’âge et au sexe. Cependant, il pourrait également s’agir d’une augmentation des maladies liées à l’âge au fur et à mesure que le patient vieillit, ou d’une maladie liée à l’homme, qui conduit au décès du patient. Nous avons surmonté ce biais en évaluant les paramètres dans le contexte du décès lié à la tumeur, et les résultats impliquent que l’influence de l’âge ou du sexe sur la survie est attribuable aux caractéristiques spécifiques de la tumeur. De manière intéressante, nous avons également identifié que la survie spécifique à la cause était affectée par l’âge, le sexe, la taille de la tumeur et la modalité de traitement, ce qui était identique à l’analyse de la survie globale. En outre, nous avons également comparé la survie spécifique à la cause de la chirurgie seule et de la chirurgie + RT, les résultats ont montré que l’ajout de la RT dans les méningiomes malins entraîne une augmentation significative des décès par rapport à la STR ou à la GTR seule (figure supplémentaire 1B). De même, plusieurs études sur les méningiomes basées sur le CBTRUS ou le SEER ont noté soit une tendance à des résultats plus mauvais chez les patients recevant une radiothérapie adjuvante, soit aucune différence de survie avec la radiothérapie adjuvante.^{12, 40} Il pourrait y avoir plusieurs raisons, comme le fait que la base de données SEER ne spécifie pas quel type de radiothérapie est donné, s’il s’agit d’une radiothérapie adjuvante ou de sauvetage. Ou encore, parce qu’il s’agit d’une étude rétrospective, les cliniciens ont tendance à sélectionner pour la radiothérapie les patients présentant des méningiomes de haut grade, qui n’ont pas été totalement réséqués ou qui sont fortement récurrents. Par conséquent, il est nécessaire de concevoir une étude prospective multicentrique à l’avenir, en utilisant la même modalité de radiothérapie et la même dose, afin de comparer clairement si la radiothérapie adjuvante peut bénéficier aux patients atteints de STR ou de GTR.

Dans les méningiomes, on a découvert de nombreuses anomalies génétiques et épigénétiques qui sont liées de manière significative au pronostic et qui pourraient être utilisées comme cibles thérapeutiques. Avec le développement de l’analyse globale de la méthylation, les chercheurs ont réalisé que les signatures épigénétiques ou la classification des méningiomes basée sur la méthylation ont des associations cliniques fortes avec le pronostic et sont même plus précises que la classification traditionnelle de l’OMS ^{33 , 45} Sahm et al ont analysé les profils de méthylation de l’ADN de 497 échantillons de méningiomes et ont distingué six classes de méthylation distinctes associées à des schémas mutationnels, cytogénétiques et d’expression génique typiques, ce qui permet de mieux prédire la récidive et le pronostic de la tumeur que la classification de l’OMS.³³ Olar et al ont également regroupé les méningiomes en deux sous-groupes distincts par analyse de la méthylation de l’ADN, qui ont été corrélés à la récidive des méningiomes.³⁴ Certains gènes présentant une méthylation anormale sont également associés à la tumorigenèse, comme la protéine tumorale 73 (TP73) et l’inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 3 (TIMP3).⁴⁶ La méthylation du promoteur de TP73 se produit dans 7 % des méningiomes, principalement dans les méningiomes atypiques et anaplasiques.⁴⁷ Quarante pour cent des méningiomes anaplasiques présentent une hyperméthylation de TIMP3, qui est corrélée à un temps de récidive plus court.⁴⁷ De plus, la méthylation de PDCD1 et d’IGF2BP1 a été associée à un potentiel malin accru et à un phénotype agressif.⁴⁸ La caractérisation des méningiomes agressifs au niveau moléculaire peut aider à stratifier les patients en groupes distincts de risque de récidive et à orienter le traitement vers des techniques plus agressives pour ceux qui présentent des facteurs de risque plus élevés de récidive. A l’avenir, on espère que les profils de méthylation de l’ADN des patients pourront être inclus dans la base de données SEER, ce qui est important pour prédire les résultats des patients.

5 LIMITES

Cette étude rétrospective basée sur la base de données SEER présente plusieurs limites. Tout d’abord, la base de données est basée sur la population américaine, les découvertes peuvent ne pas pouvoir être appliquées aux populations d’autres pays. De plus, il existe certaines limites liées aux informations non détaillées de la base de données. Par exemple, seules les méninges cérébrales ou les méninges spinales ont été enregistrées concernant la localisation du méningiome, il n’y avait pas de localisation détaillée ou de tissu adjacent, comme par exemple s’il envahissait le sinus veineux ou non, s’il était à la base du crâne ou non.

Pour la résection chirurgicale, le classement de Simpson, couramment utilisé, n’a pas été utilisé. En outre, il existe certaines différences entre les codes CIM-O-3 que nous avons utilisés et la classification de l’OMS habituellement utilisée dans la littérature. En ce qui concerne le traitement adjuvant, le mode ou la dose de radiothérapie n’est pas clair, et les informations sur l’utilisation de médicaments de chimiothérapie chez certains patients sont incomplètes.

6 CONCLUSION

La présente étude fournit un examen approfondi de l’incidence des méningiomes et des tendances en matière de survie des patients en fonction de toutes les données démographiques. Malgré plusieurs limitations, nous avons pu démontrer que l’âge avancé, le sexe masculin, la race noire et la taille de la tumeur peuvent être des facteurs pronostiques importants. Nos résultats indiquent également que la résection de la tumeur peut améliorer considérablement la survie des patients atteints de méningiome. Pour les études futures, il est nécessaire de concevoir une étude prospective multicentrique, afin de comparer clairement si la radiothérapie adjuvante peut bénéficier aux patients atteints de STR ou de GTR. De plus, à l’avenir, nous ne devrions pas seulement effectuer des analyses basées sur des facteurs démographiques et cliniques, mais également étudier les signatures moléculaires, telles que les altérations épigénétiques ou les mutations génétiques dans les méningiomes.

CONTRIBUTIONS DES AUTEURS

Conception de l’étude : Junguo Cao. Collecte des données : Junguo Cao, Weijia Yan, Guihong Li et Zhixin Zhan. Analyse/interprétation des données : Junguo Cao et Weijia Yan. Préparation des figures : Junguo Cao, Hong Yan et Xinyu Hong. Rédaction du manuscrit : Junguo Cao. Révision/édition du manuscrit : Junguo Cao, Hong Yan et Xinyu Hong. Tous les travaux rapportés dans cet article ont été réalisés par les auteurs, sauf indication contraire dans le texte.

INFORMATIONS SUR LE FINANCEMENT

Ce travail a été soutenu par le Xi’an Talent Program (XAYC200021) et une bourse du gouvernement chinois (Junguo Cao, CSC:201906170055 ; Weijia Yan, CSC:202108080147).

CONFLIT D’INTÉRÊT

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt potentiel.

DÉCLARATION ÉTHIQUE

Les cas ont été recueillis dans la base de données SEER et ont été analysés de manière anonyme ; par conséquent, aucun consentement éclairé supplémentaire n’a été requis.

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Lien vers l’étude

L’article Incidence et survie des patients atteints de méningiomes bénins, atypiques et malins aux États-Unis de 2004 à 2018 est apparu en premier sur AMAVEA.

Risque de méningiome intracrânien avec trois progestatifs puissants

Titre courant : Progestatifs et risque de méningiome

Léa Hoisnard1, Moussa Laanani1, Thibault Passeri2, Lise Duranteau3, Joël Coste4, Mahmoud

Zureik1, Sébastien Froelich2, et Alain Weill1

Affiliations des auteurs :

1 Groupement d’intérêt scientifique d’épidémiologie des produits de santé EPI-PHARE, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, Assurance maladie française, 93200 Saint-Denis, France

2 Département de neurochirurgie, Hôpital Lariboisière, AP-HP, Université de Paris, 75010 Paris, France

3 Service de gynécologie médicale, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Université Paris Saclay, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France

4 Unité de Biostatistique et d’Epidémiologie – Hôpital Cochin, AP-HP, 75010 Paris, France

Correspondance à : Léa Hoisnard Groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE, 42 Bd de la Libération, 93200 Saint-Denis, France lea.hsnrd@gmail.com

Cet article a été accepté pour publication et a fait l’objet d’un examen complet par les pairs, mais n’a pas été soumis aux processus de révision, de composition, de mise en page et de correction d’épreuves, ce qui peut entraîner des différences entre cette version et la version officielle. Veuillez citer cet article comme doi :10.1111/ene.15423

Mots clés : progestatifs, méningiome, acétate de cyprotérone, acétate de nomégestrol, acétate de chlormadinone

Introduction

Les méningiomes sont les tumeurs intracrâniennes les plus fréquentes, représentant 39 % des tumeurs primitives du système nerveux central1.

Les principaux facteurs de risque de méningiome sont l’âge, le fait d’être une femme, l’exposition aux rayonnements ionisants et la neurofibromatose de type 2 (NF2)2. Un certain nombre d’observations ont longtemps suggéré une association entre les hormones sexuelles endogènes et les méningiomes, sur la base de données épidémiologiques et d’études histopathologiques : il existe une incidence plus élevée chez les femmes (rapport 2,5/1), en particulier en âge de procréer1 ; des rapports de cas ont suggéré que la taille des méningiomes augmente pendant la grossesse et diminue après l’accouchement3,4 ; et des études biologiques ont montré que l’expression du récepteur de la progestérone pouvait être impliquée dans la survenue de certains types de méningiomes5-8.

Aucune association n’a été identifiée pour les contraceptifs oraux, pour lesquels les doses de progestatifs sont faibles. En ce qui concerne le traitement hormonal substitutif (THS) des femmes ménopausées, un certain nombre d’études épidémiologiques semblent soutenir un risque légèrement accru de méningiome mais les preuves sont limitées9,10.

En revanche, un risque élevé de méningiome a été observé lors de l’utilisation de doses élevées d’acétate de cyprotérone (ACP), un puissant progestatif ayant une activité antiandrogène, chez les femmes, les hommes et les transsexuels11-13.

De plus, l’arrêt d’un traitement à long terme par ACP induit une régression tumorale, ce qui a également été observé après l’arrêt de deux autres progestatifs puissants : l’acétate de nomégestrol (NOMAC) et l’acétate de chlormadinone (CMA)14-23, ce qui suggère que ces deux progestatifs sont également associés au risque de méningiome.

Cependant, contrairement à l’ACP, aucune étude épidémiologique de grande envergure n’a encore été publiée sur le risque de méningiome associé à l’exposition au NOMAC ou au CMA.

Nous avons donc cherché à évaluer, en situation réelle, l’association entre la chirurgie des méningiomes intracrâniens et l’exposition à trois puissants progestatifs pour lesquels une régression du volume du méningiome après l’arrêt du traitement a été décrite : ACP, NOMAC et CMA.

Méthodes

Source des données

Dans cette étude cas-témoins nationale basée sur la population, les données ont été extraites du Système National des Données de Santé (SNDS), qui couvre 99% de la population vivant en France – 67 millions de résidents. Le SNDS comprend des données démographiques, les délivrances de médicaments en ambulatoire et des informations sur les soins hospitaliers (codes de diagnostic hospitaliers selon la Classification Internationale des Maladies, Dixième Révision [CIM-10], et les actes réalisés pendant le séjour hospitalier codés selon la Classification Médicale des Actes Cliniques [CCAM]).

Ces données sont toutes enregistrées de manière prospective au niveau individuel et anonymisées. Cette base de données est une source utile et fiable pour l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des médicaments24,25. Cette étude a été réalisée dans le cadre de la décision réglementaire de l’agence française de protection des données CNIL-2016-316.

Cas et témoins

Les cas éligibles étaient tous les individus vivant en France et ayant subi une chirurgie pour méningiome intracrânien l entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018 en France.

La chirurgie pour méningiome intracrânien était définie par la combinaison suivante enregistrée pour un même séjour hospitalier : un néoplasme de méningiome (codes CIM-10 : D32, D42 ou C70) codé comme diagnostic principal de l’hospitalisation et une intervention chirurgicale correspondant à une chirurgie intracrânienne (tableau supplémentaire 1).

La première intervention chirurgicale pour méningiome intracrânien pendant la période d’étude a été incluse et l’absence de séjour hospitalier pour chirurgie du méningiome intracrânien depuis juin 2007 a été vérifiée. La date index a été définie comme la date d’admission à l’hôpital pour une première chirurgie du méningiome. Par souci de simplicité, l’expression  » chirurgie du méningiome intracrânien  » est désignée ci-après par le terme  » méningiome  » dans les résultats.

Cinq individus témoins ont été appariés à chaque cas pour l’année de naissance, le sexe à la naissance et la zone de résidence (100 zones administratives géographiques), car l’âge et le sexe sont deux facteurs de confusion majeurs dans l’association entre l’exposition aux progestatifs et le méningiome. Les individus témoins ont été sélectionnées aléatoirement avec au moins un remboursement de soins extrahospitaliers pendant la période d’étude, à l’exclusion des cas. Les témoins se sont vus attribuer la même date d’index que leur cas correspondant et étaient en vie à cette date d’index.

Exposition

Pour les cas et les témoins, l’exposition à un progestatif a été définie comme au moins une délivrance de l’un des médicaments suivants (codés selon le système de classification anatomique thérapeutique chimique, ATC) au cours de l’année précédant la date d’index : ACP (G03HA01), NOMAC (G03DB04) et CMA (G03DB06).

L’ACP est un progestatif synthétique à activité antiandrogène indiqué pour le cancer de la prostate inopérable ou les paraphilies chez les hommes (50-100 mg/jour) et pour divers troubles du spectre de l’hirsutisme ou de l’hyperandrogénie chez les femmes (50 mg/jour). En outre, l’ACP est utilisé de manière non autorisée comme hormonothérapie féminisante pour les transsexuels. L’ACP peut également être utilisé à une dose de 25 mg/jour, car les comprimés sont divisibles. NOMAC (3,75-5 mg/jour) est un progestatif synthétique prescrit principalement pour le THS et la contraception.

Enfin, CMA (2-10 mg/jour) est un autre progestatif indiqué dans le traitement des troubles menstruels, du THS, de l’hyperplasie endométriale et de l’endométriose.

NOMAC et CMA ne sont pas indiqués pour les hommes en France.

L’exposition aux progestatifs a été définie à l’aide de trois indicateurs :

• –  » l’utilisation actuelle  » a été définie comme l’exposition aux progestatifs avec au moins une délivrance du médicament au cours des 365 jours précédant la date d’index, que le sujet ait été exposé auparavant ou non ;
• –  » l’utilisation à court terme  » comme l’exposition aux progestatifs au cours des 365 jours précédant la date d’index, sans exposition au cours de la période comprise entre 366 et 730 jours avant la date d’index ;
• – et  » l’utilisation prolongée  » comme l’exposition aux progestatifs à la fois au cours des 365 jours précédant la date d’index et entre 366 et 730 jours avant la date d’index, sans tenir compte de l’exposition antérieure.

Nous avons étudié l’utilisation prolongée en évaluant l’exposition aux progestatifs pour la période 2013-2018, pour laquelle les cas et les témoins avaient au moins six ans d’historique dans la base de données. Nous avons défini  » l’utilisation prolongée  » comme expliqué ci-dessus pour les cas et les témoins et avons ajouté cinq indicateurs supplémentaires d’utilisation prolongée :  » l’utilisation prolongée pendant deux ans  » a été définie comme au moins une délivrance d’un progestatif par an pendant deux ans (c’est-à-dire avant les 365 jours précédant la date de l’index et entre 366 et 730 jours avant la date de l’index, mais pas entre 731 jours et 1 096 jours avant la date de l’index). « L’utilisation prolongée pendant trois ans », « quatre ans », « cinq ans » et « six ans ou plus » ont été définis selon la même logique.

Covariables

La population étudiée a été décrite en fonction des caractéristiques socio-démographiques de base suivantes : sexe à la naissance, âge et zone de résidence (six groupes). Les informations sur les méningiomes comprenaient l’année de la chirurgie, le site anatomique (cinq sites principaux et 16 sites détaillés, décrits dans le tableau supplémentaire 1), le grade de la tumeur selon la CIM-10 et la radiothérapie associée à la chirurgie. La mortalité toutes causes confondues a été estimée à deux ans après la chirurgie du méningiome pour l’ensemble de la population des cas et à cinq ans pour le sous-ensemble des cas pour lesquels des données de suivi suffisantes étaient disponibles, c’est-à-dire pour ceux ayant subi une chirurgie du méningiome avant le 1er janvier 2016.

Analyses statistiques

Les taux d’incidence de la chirurgie des méningiomes intracrâniens pour 100 000 personnes-années pour l’ensemble de la population française ont été estimés par classe d’âge avec les données publiquement disponibles de l’Institut national de la statistique et des études économiques. Des modèles de régression logistique conditionnés par des paires appariées (pour contrôler les variables d’appariement) ont été utilisés pour estimer les odds ratios (OR) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95% pour l’association entre le méningiome et l’exposition antérieure aux progestatifs. Le risque de méningiome associé à l’exposition aux progestatifs a été estimé en considérant soit l’exposition à au moins un des trois progestatifs, soit à chaque progestatif séparément, selon l’utilisation actuelle, à court terme et prolongée. Les analyses ont ensuite été stratifiées par groupe d’âge et sexe, grade de la tumeur et site anatomique. Nous avons également estimé l’association entre la NF2 (code CIM-10 Q851) et le méningiome afin de déterminer si cette association bien documentée2 se retrouvait également dans notre population étudiée.

La fraction des cas attribuable à la population a été calculée à partir de l’OR obtenu pour l’exposition globale, en supposant un contrôle adéquat de tous les facteurs de confusion26,27. Cette fraction attribuable a été appliquée au nombre total de cas pendant la période d’étude pour estimer le nombre de cas de méningiome attribuables aux trois progestatifs puissants, en supposant une association causale entre l’exposition aux progestatifs puissants et le méningiome. Cette estimation a également été réalisée pour les hommes et les femmes séparément. Enfin, nous avons estimé le nombre de cas de méningiomes attribuables à la NF2.

Résultats

Au total, 25 216 cas ayant subi une intervention chirurgicale pour un méningiome intracrânien et 126 080 individus témoins ont été inclus (figure 1).

Leurs caractéristiques (femmes 75 %, âge médian : 58 ans [Q1-Q3 : 48-67]) sont présentées dans le tableau 1.

L’incidence brute de la chirurgie des méningiomes intracrâniens était de 4/100 000 personnes-années, avec un rapport femme/homme maximal (4,6) atteint entre 45 et 54 ans (Figure 2).

La plupart des méningiomes intracrâniens étaient situés dans la zone de convexité (37,9 %) et la base antérieure du crâne (20,9 %). Quatre-vingt-onze pour cent des tumeurs ont été classées comme bénignes (tableau 1).

Environ 7 % des patients sont décédés dans les cinq ans suivant l’opération, avec une mortalité plus élevée (25,5 %) pour ceux qui présentaient des tumeurs malignes.

L’utilisation actuelle d’au moins un des progestatifs l’année précédant la date de l’index a été constatée pour 2 497 cas (9,9 %) et 2 382 (1,9 %) témoins (tableau 2). La plupart des utilisatrices actuelles de progestatifs avaient une utilisation prolongée (91,8 % [2291/2497] dans le groupe des cas et 63,9 % [1521/2382] dans le groupe témoin).

Pour les sujets inclus dans la période 2013-2018 avec une utilisation prolongée de progestatifs, 79,0% des cas (1130/1430) et 43,4% des témoins (392/903) avaient été exposés chaque année pendant au moins les six années (tableau supplémentaire 2). Les cas et les témoins ont utilisé des doses de médicaments similaires (tableau supplémentaire 3) : 50 mg pour l’ACP (95 %), 5 mg pour le NOMAC (86 %) et 10 mg pour le CMA (81 %).

Les OR estimés du méningiome pour l’exposition d’intérêt sont présentés dans le tableau 2. La NF2 était associée à un risque accru de méningiome : OR=19,5 [95%CI : 13,1-29,1]. L’exposition à au moins un des progestatifs pour une utilisation courante, une utilisation à court terme ou une utilisation prolongée était associée à un risque accru de méningiome : OR=6,7 [6,3-7,1], 1,2 [1,0-1,4] et 9,5 [8,8-10,2], respectivement. L’ampleur du risque a diminué entre l’ACP, le NOMAC et l’AMC : OR=22,7 [19,5-26,4], 6,5 [5,8-7,2] et 4,7 [4,5-5,3], respectivement.

L’utilisation actuelle de progestatifs était associée à un risque de méningiome chez les femmes, avec un OR de 6,6 [6,3-7,1] (tableau 3 et tableau supplémentaire 4). Le RC diminuait de l’ACP à la NOMAC et à l’AMC : RC = 19,7 [17,0-22,7], 4,7 [4,3-5,1] et 3,3 [3,0-3,6], respectivement.

L’OR chez les hommes exposés uniquement à l’ACP était de 8,0 [5,2-12,3]. L’ampleur de l’association augmentait avec l’âge chez les femmes mais diminuait chez les hommes. L’exposition à un progestatif a été associée à un risque accru de méningiome chez les femmes pour les tumeurs bénignes, atypiques et malignes : OR=6,6 [6,2-7,1], 7,0 [5,4-9,1] et 6,6 [4,0-10,8], respectivement.

L’exposition à un progestatif était aussi significativement associée aux méningiomes bénins et atypiques chez les hommes.

Les sites anatomiques pour lesquels le risque de méningiome associé aux progestatifs était le plus élevé étaient la base antérieure et moyenne du crâne : OR=10,2 [8,9-11,6] et 9,7 [8,6-11,1] respectivement, pour tous les progestatifs ; OR=35,7 [26,5-48,2] et 23,9 [17,8-32,2] respectivement, pour l’ACP ; OR=6. 2 [5,2-7,4] et 6,8 [5,7-8,1], respectivement, pour le NOMAC ; et OR=3,5 [2,9-4,4] et 4,7 [3,9-5,7], respectivement, pour l’AMC (Tableau 3). Après une évaluation plus précise de cette association par site anatomique (tableau supplémentaire 5 et tableau supplémentaire 6), les sites présentant les OR les plus élevés étaient la zone optochiasmatique (OR=12,6 [10,0-15,8]) et le tiers médial de la base du crâne moyen impliquant l’angle sphéno-orbitaire (OR=12,0 [10,2-14,1]). Le risque associé à l’ACP était particulièrement élevé pour la zone optochiasmatique (OR=49,1 [28,9-83,5]).

La fraction attribuable à la population (FAP) de méningiomes traités chirurgicalement pour une utilisation actuelle d’au moins un des trois progestatifs puissants étudiés en France entre 2009 et 2018 était de 8,4% [8,0-8,8%]. Le nombre correspondant de méningiomes attribuables était de 2 124 [2008-2020] (212 par an, en moyenne), en supposant l’hypothèse d’une association causale entre l’exposition aux progestatifs puissants et le méningiome.

Le FAP des méningiomes était de 11,0% [10,5-11,5%] pour les femmes et de 0,8% [0,5-1,0%] pour les hommes, avec un nombre correspondant de cas attribuables de 2072 [1978-2165] et 48 [33-63].

Le FAP des méningiomes pour la NF2 était de 0,4% [0,3- 0,5%] et le nombre estimé de méningiomes attribuables était de 111 [90-132].

Discussion

Cette étude a révélé une forte association entre les méningiomes intracrâniens nécessitant une intervention chirurgicale et l’exposition prolongée à des progestatifs puissants, avec un gradient croissant de l’AMC au NOMAC et à l’ACP.

Cette augmentation du risque concernait tous les grades et tous les sites anatomiques mais était la plus élevée pour la base du crâne antérieure et moyenne pour chaque progestatif. Le nombre estimé de cas attribuables aux progestatifs puissants était supérieur à 2 000 en France entre 2009 et 2018, soit environ 20 fois celui des cas attribuables à la NF2.

Nos résultats montrant une forte association entre une longue exposition à l’ACP et le risque de méningiome opéré (OR=22,7 [19,5-26,4]) sont en accord avec ceux d’autres études. Une forte relation dose-réponse entre l’ACP et les méningiomes intracrâniens a déjà été rapportée chez les femmes en France (HR=21,7 [10,8-43,5] pour des doses cumulées >60g)13, chez les hommes au Danemark (HR=18,5 [9,2-37,1] pour des doses cumulées >10g)28, et chez les transsexuels aux Pays-Bas (ratio d’incidence standardisé : 11,9 [5,5-22,7])12.

D’autre part, aucune étude épidémiologique publiée à ce jour n’a montré une association entre l’exposition au CMA ou au NOMAC et les méningiomes. Des rapports de cas de méningiomes ont été publiés pour le NOMAC18,19 et le CMA16 ou inclus dans des séries plus importantes incluant l’ACP20,29. Une exposition longue de plusieurs années, des localisations à la base du crâne (fréquemment avec des symptômes ophtalmologiques), et une régression non systématique à l’arrêt du traitement en l’absence de chirurgie ont été rapportés.

Dans une revue récente, Hage et al. ont montré que les preuves actuelles de l’association entre THS et méningiome sont contradictoires, mais semblent favoriser un risque accru10. Deux études de cohorte non publiées sur l’AMC et le NOMAC sont en cours de discussion à l’Agence européenne du médicament30.

Dans notre étude, nous avons trouvé une association significative entre l’utilisation prolongée de l’AMC et le NOMAC, bien que les OR soient inférieurs à ceux de l’ACP. Des résultats aussi diversifiés pour l’association entre le méningiome et les progestatifs reflètent probablement l’utilisation de différents types de progestatifs et de l’utilisation prolongée et la dose élevée semblant contribuer à l’association avec le méningiome. En particulier, l’utilisation de ces trois progestatifs (ACP, CMA et NOMAC) en France a été plus élevée en termes de fréquence et de dose que dans d’autres pays d’Europe occidentale. L’ACP, le CMA et le NOMAC ne sont pas actuellement commercialisés aux États-Unis. Une telle association entre progestatifs puissants et méningiomes n’a donc pas pu être démontrée dans le passé aux Etats-Unis.

Nous avons constaté que le risque de méningiome opéré était le plus élevé dans la partie antérieure et moyenne de la base du crâne chez les patientes exposées aux progestatifs. Ce résultat est cohérent avec ceux des études observationnelles précédentes et avec les mécanismes biologiques connus.

Dans une étude portant sur 300 patientes ayant subi une intervention chirurgicale pour un méningiome, un taux plus élevé d’expression des récepteurs de la progestérone >50% a été observé pour les méningiomes de la base du crâne médiane que pour les autres sites 7.

En outre, les méningiomes associés à la progestérone présentaient des niveaux significativement plus élevés d’expression des récepteurs de la progestérone et étaient plus fréquemment situés à la base du crâne que les autres méningiomes 8

Une autre caractéristique spécifique des méningiomes associés aux progestatifs sont les mutations affectant la voie PIK3CA/AKT1, qui ont été plus fréquemment observées dans les méningiomes liés à l’ACP que dans un groupe témoin8,21.

Un tel paysage mutationnel préférentiel des méningiomes induits par l’ACP semble avoir été confirmé par une étude observationnelle montrant la coexistence de méningiomes en régression portant une mutation PIK3CA et de méningiomes en croissance portant des mutations NF2 chez la même patiente après l’arrêt du médicament chez quatre femmes exposées à l’ACP21.

Une origine clonale indépendante, associée à une prédisposition de certaines cellules méningées (principalement situées dans la base antérieure et moyenne du crâne) à développer des méningiomes, pourrait expliquer la pathogénie de ces méningiomes liés aux progestatifs21.

Une étude épidémiologique française a également rapporté que le risque de méningiome de la base antérieure du crâne était 47 fois plus élevé chez les patients exposés à l’ACP13. De manière intéressante, nous avons mis en évidence une forte association avec les méningiomes de la base du crâne médiane impliquant l’angle sphéno-orbitaire (OR=12,0 [10,2-14,1]). Une seule étude antérieure s’est intéressée à ce site spécifique et a constaté qu’une forte proportion de femmes présentant de telles tumeurs avaient été exposées à de fortes doses d’ACP, NOMAC ou CMA pendant au moins deux ans29. De plus, nos résultats ont montré que le risque accru concerne les méningiomes opérés de tous les grades. Bien que des rapports de cas et des séries de cas de méningiomes de grade 2 associés à l’ACP, NOMAC ou CMA aient été publiés, aucune preuve épidémiologique d’un risque accru n’était disponible jusqu’à présent23.

Points forts de cette étude

La principale force de l’étude était la conception basée sur les registres et la taille de la population (plus de 25 000 chirurgies pour méningiome sur 10 ans et 125 000 contrôles). L’utilisation d’enregistrements prospectifs des médicaments délivrés dans le SNDS a permis d’éviter le biais de rappel, une limite majeure des études cas-témoins. De plus, nous pouvons souligner l’exactitude des données sur l’exposition aux progestatifs et la localisation des méningiomes opérés selon la procédure chirurgicale. Nous avons également calculé les fractions attribuables à la population, ce qui permet de soutenir l’évaluation de la charge de morbidité d’un facteur causal dans une population.

Notre approche court terme (<1 an) vs long terme (>1 an) a mis en évidence l’absence de risque ou un risque très réduit avec une utilisation à court terme pour chacun des trois progestatifs puissants. Le risque de méningiome est principalement lié à une utilisation à très long terme (>5 ans), ce qui n’a pas été évalué dans les études précédentes.

Limites de cette étude

Premièrement, nous avons inclus des patients qui ont subi une chirurgie pour un méningiome intracrânien, alors qu’une radiothérapie exclusive est également indiquée. Cependant, la chirurgie est la première option pour la gestion des méningiomes de tout grade 31. Dans une étude française, seuls 4 % des patients ayant développé un méningiome après une exposition à l’ACP ont été traités par radiothérapie 13.

Nous avons inclus les patients qui ont subi une intervention chirurgicale, quel que soit le grade de la tumeur. Le classement des tumeurs ne suivait pas précisément la dernière classification des grades de l’OMS 32 en raison de la source des données, mais les codes CIM-10 étaient fiables, car ils étaient enregistrés par les chirurgiens. Comme prévu, les taux de mortalité et de radiothérapie associés à la chirurgie augmentaient avec le grade de la tumeur dans notre étude.

Les sites anatomiques ont été classés selon les informations disponibles en utilisant la classification médicale française des actes cliniques. Différentes classifications ont été utilisées dans les études précédentes, aucune classification anatomique chirurgicale consensuelle n’étant actuellement disponible. Notre classification a permis de considérer un grand nombre de sites (16 groupes). En plus des codes diagnostiques, les procédures cliniques sont enregistrées par les chirurgiens et peuvent donc être considérées comme fiables.

En termes d’exposition, l’indication du traitement progestatif n’était pas disponible. Cependant, les trois progestatifs ont, en partie, des indications différentes et ont tous été associés à un risque accru de méningiome. Toutes les tranches d’âge étaient concernées par ce risque accru et il n’y avait pas de risque différentiel d’ACP pour les hommes, les femmes ou les transsexuels. L’indication n’est donc pas susceptible d’être un facteur de confusion dans l’évaluation du risque de méningiome associé aux progestatifs. En ce qui concerne la durée d’exposition, nous avons considéré l’utilisation actuelle, même si le méningiome est généralement une tumeur à croissance lente. Malgré cette limitation, nous montrons une association significative, en particulier pour une utilisation prolongée (>1 an). Nous avons émis l’hypothèse que l’utilisation prolongée reflète une plus longue durée d’exposition aux progestatifs, avec la prescription, l’administration et la prise répétées de médicaments. La description de l’exposition prolongée pour la période 2013-2018 tend à confirmer cette hypothèse : 80% de l’utilisation prolongée correspondait à une exposition chaque année pendant au moins les six années précédant la date d’index. Nous n’avons pas évalué l’effet de l’arrêt du traitement progestatif. Plusieurs études ont conclu que l’arrêt de l’ACP, du NOMAC ou de l’AMC entraînait une diminution du risque de méningiome ou une régression tumorale13-19. Nous n’avons pas tenu compte des radiations ionisantes, car ce facteur de risque ne s’applique qu’à quelques cas33,34 et il est peu probable qu’il confonde l’exposition aux progestatifs.

Enfin, nous ne pouvons pas formellement exclure la possibilité que l’indication de la chirurgie pour les patientes exposées ait changé au fil du temps. L’étiquetage de l’ACP a été modifié en 2011 et 2013 pour fournir des informations sur les cas de méningiome signalés associés à l’utilisation du médicament. Néanmoins, ces mises à jour ont eu peu d’impact sur les soins cliniques 13 et nous avons supposé que le choix de la prise en charge neurochirurgicale était basé sur les directives européennes actuelles pour la plupart des cas et que les patients asymptomatiques étaient pris en charge par observation. L’étiquetage de l’AMC et du NOMAC a été modifié en 2018, c’est-à-dire au cours de la dernière année de la période d’étude.

Implications cliniques et recherches futures

En France, le dépistage des méningiomes par imagerie par résonance magnétique chez les patientes recevant un progestatif pour un traitement à long terme a déjà été mis en place pour l’ACP et sera bientôt recommandé pour l’AMC et le NOMAC 35,36. Les personnes qui ont utilisé des progestatifs puissants pendant de nombreuses années pourraient bénéficier d’un tel dépistage. Les recherches futures pourraient explorer l’association entre l’exposition à très long terme aux progestatifs à faible dose contenus dans les contraceptifs oraux et le risque de méningiome.

Conclusion

Dans cette étude cas-témoins à l’échelle nationale, nous avons observé une association forte et significative entre l’exposition à trois progestatifs et le méningiome traité chirurgicalement. Le risque était élevé pour les patientes ayant une utilisation prolongée et pour les méningiomes opérés de la base antérieure et moyenne du crâne.

L’ablation chirurgicale de ces tumeurs est l’une des formes les plus difficiles de chirurgie intracrânienne et est associée à un risque beaucoup plus élevé. Nos données devraient encourager l’information des personnes utilisant des progestatifs puissants pendant des périodes prolongées sur ce risque et l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Aspects réglementaires et éthiques

L’établissement public français réalisant cette étude, le Groupement d’Intérêt Scientifique EPI-PHARE, a un accès permanent à la base de données du SNDS conformément aux dispositions des articles R.1461-12 et suivants du Code de la santé publique et de la décision de la Commission nationale de l’informatique et des libertés CNIL-2016-316. Cette étude a été enregistrée dans le registre des études du groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE. Aucun consentement éclairé n’a donc été requis. Cette recherche n’a bénéficié d’aucun financement spécifique.

Disponibilité des données

Le partage des données n’est pas applicable. Conformément aux lois françaises régissant la protection des données et à la réglementation française, les auteurs ne peuvent pas diffuser publiquement les données du Système national des données de santé (SNDS). Cependant, toute personne ou structure, publique ou privée, à but lucratif ou non, peut accéder aux données du SNDS sur autorisation de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) pour réaliser une étude, une recherche ou une évaluation d’intérêt public (https://www.snds.gouv.fr/SNDS/Processus-d-acces-aux-donnees et https://www.snds.gouv.fr)/).

Financement

Aucun financement n’a été reçu pour ce travail.

Intérêts concurrents

Les auteurs ne signalent aucun intérêt concurrent.

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Figures

Figure 1 Organigramme

Figure 2 Incidence des méningiomes traités chirurgicalement en fonction de la tranche d’âge et du sexe à la naissance

Tableaux

Tableau 1. Caractéristiques des groupes de cas et de contrôle

CIM-10 : Classification internationale des maladies, dixième révision ; sexe, femme : individus nés femmes

† Nord-Est : Grand Est, Bourgogne Franche-Comté, Hauts-de-France ; région parisienne (Ile-de-France) : Ville de Paris et région Île-de-France ; Nord-Ouest : Bretagne, Centre Val de Loire, Normandie, Pays de la Loire ; Sud-Est : Auvergne-Rhône-Alpes, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Corse ; Sud-Ouest : Nouvelle-Aquitaine, Occitanie ; Zone d’outre-mer : Guadeloupe, Martinique, Guyane, Réunion

‡ Décès dans les 2 ans : pour l’ensemble de la cohorte, les décès toutes causes confondues ont été identifiés depuis la date d’indexation jusqu’à 2 ans après cette date.

• Décès dans les 5 ans : les décès toutes causes confondues ont été identifiés à partir de la date d’index jusqu’à 5 ans plus tard pour tous les cas ayant subi une chirurgie du méningiome avant le 1er janvier 2016.

Tableau 2. Nombres et proportions de cas et de témoins exposés et OR estimés, en tenant compte des variables d’appariement, avec intervalles de confiance

OR : odds ratio, en contrôlant les facteurs d’appariement (sexe à la naissance, année de naissance et zone de résidence).

Usage courant : exposition au moins une fois dans les 365 jours précédant la date de l’index, indépendamment de l’exposition antérieure ; Usage à court terme : exposition dans les 365 jours précédant la date de l’index, à l’exclusion de la période entre 365 et 730 jours avant la date de l’index ; Usage prolongé : exposition à la fois dans les 365 jours et entre 365 et 730 jours avant la date de l’index

Tableau 3. Association entre le méningiome traité chirurgicalement et l’exposition aux progestatifs en fonction de l’âge, du sexe à la naissance, du grade et du site de la tumeur ; OR estimé et IC à 95%.

OR : odds ratio, en contrôlant les facteurs d’appariement (sexe à la naissance, année de naissance et région de résidence)

CIM-10 : Classification internationale des maladies, dixième révision ; sexe, féminin : individus nés de sexe féminin

Tableau 1. Caractéristiques des groupes de cas et de contrôle

Caractéristiques                                Cas                             Contrôles

N = 25,216                  N = 126,080

n (%)                           n (%)

Sexe (naissance)/femme                18,892 (74.9)             94,460 (74.9)

Age, moyenne (SD)                           57.5 (13.5)                  57.5 (13.5)

Age groupe

0-19                                                    128 (0.5)                     640 (0.5)

20-34                                                  1,021 (4.1)                  5,105 (4.1)

35-44                                                  3,132 (12.4)                15,660 (12.4)

45-54                                                  6,132 (24.3)                30,660 (24.3)

55-64                                                  6,552 (26.0)               32,760 (26.0)

65-74                                                  5,570 (22.1)               27,850 (22.1)

75-84                                                  2,421 (9.6)                  12,105 (9.6)

≥ 85                                                    260 (1.0)                     1,300 (1.0)

Zone de résidence†

Région parisienne                             4,331 (17.2)                21,655 (17.2)

Nord-est                                            4,842 (19.2)                24,210 (19.2)

Nord-ouest                                        5,000 (19.8)                25,000 (19.8)

Sud-est                                              5,755 (22.8)                28,775 (22.8)

Sud-ouest                                          4,802 (19.0)                24,010 (19.0)

Outre-mer                                          486 (1.9)                     2,430 (1.9)

Année de l’opération

2009                                                   2,070 (8.2)

2010                                                   2,220 (8.8)

2011                                                   2,299 (9.1)

2012                                                   2,464 (9.8)

2013                                                   2,469 (9.8)

2014                                                   2,639 (10.5)

2015                                                   2,628 (10.4)

2016                                                   2,762 (10.9)

2017                                                   2,742 (10.9)

2018                                                   2,923 (11.6)

Localisation anatomique du méningiome

Base antérieure du crâne                 5,285 (20.9)                –

Base moyenne du crâne                   4,790 (19.0)

Base postérieure du crâne               2,770 (11.0)

Convexité                                           9,554 (37.9)

Falx et tentorium                               2,608 (10.3)

Autres lieux                                        209 (0.8)

Grade de la tumeur ICD-10

Bénin (D32)                                       23,010 (91.3)

Sexe, femme                                     17,429 (75.7)

Atypique (D42)                                  1,587 (6.3)

Sexe, femme                                     1,101 (69.4)

Malin (C70)                                        619 (2.4)

Sexe, femme                                     362 (58.5)

Radiothérapie adjuvante

Tous les grades                                2,274 (9.0)

Bénin (D32)                                       1,917 (8.3)

Atypique (D42)                                  145 (9.1)

Malin (C70)                                        212 (34.2)

Décès, selon le grade de la tumeur, dans les

2 ans (N=25216) ‡

Tous les grades                                854 (3.4)

Bénin (D32)                                       692 (3.0)

Atypique (D42)                                  70 (4.4)

Malin (C70)                                        92 (14.8)

5 ans (N=16789) §

Tous les grades                                1,152 (6.8)

Bénin (D32)                                       971 (6.3)

Atypique (D42)                                  91 (8.5)

Malin (C70)                                        90 (25.5)

CIM-10 : Classification internationale des maladies, dixième révision ; sexe, femme : individus nés de sexe féminin.

†Nord Est : Grand Est, Bourgogne Franche-Comté, Hauts-de-France ; Région parisienne (Ile-de-France) : Paris et région Ile-de-France ; Nord-ouest : Bretagne, Centre Val de Loire, Normandie, Pays de la Loire ; Sud-est : Auvergne-Rhône-Alpes, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Corse ; Sud-ouest : Nouvelle-Aquitaine, Occitanie ; Outre-mer : Guadeloupe, Martinique, Guyane, La Réunion

‡ Décès dans les 2 ans : pour l’ensemble de la cohorte, les décès toutes causes confondues ont été identifiés à partie de la date d’index jusqu’à 2 ans après cette date.

• Décès dans les 5 ans : les décès, toutes causes confondues, ont été identifiés à partir de la date d’indexation jusqu’à 5 ans plus tard pour tous les cas ayant subi une chirurgie du méningiome avant le 1^er janvier 2016.

Tableau 2. Nombres et proportions de cas et de témoins exposés et OR estimés, en contrôlant les variables d’appariement, avec intervalles de confiance

Exposition                              Cases             Controls                     OR [95% CI]

N = 25,216      N = 126,080

Neurofibromatose type II     117 (0.5)         30 (0.02)                     19.5 [13.1-29.1]

Exposition à au moins un des progestatifs

Utilisation actuelle                2,497 (9.9)      2,382 (1.9)                  6.7 [6.3-7.1]

Court terme < 1 an   206 (0.8)                    861 (0.7)                     1.2 [1.0 – 1.4]

Prolongé ≥ 1 an         2,291 (9.1)                 1,521 (1.2)                  9.5 [8.8 – 10.2]

Acétate de cyprotérone

Utilisation actuelle    961 (3.8)                    290 (0.2)                     18.3 [16.0-21.1]

Court terme < 1 an   30 (0.1)                      63 (0.05)                     2.4 [1.5-3.7]

Prolongé ≥ 1 an         931 (3.7)                    227 (0.2)                     22.7 [19.5-26.4]

Acétate de nomégestrol

Utilisation actuelle    969 (3.8)                    1,149 (0.9)                  4.7 [4.3-5.1]

Court terme < 1 an   105 (0.4)                    421 (0.3)                     1.3 [1.0-1.6]

Prolongé ≥ 1 an         864 (3.4)                    728 (0.6)                     6.5 [5.8-7.2]

Acétate de chlormadinone

Utilisation actuelle    683 (2.7)                    1,096 (0.9)                  3.3 [3.0-3.6]

Court terme < 1 an   80 (0.3)                      416 (0.3)                     0.9 [0.8-1.2]

Prolongé ≥ 1 an         603 (2.4)                    680 (0.5)                     4.7 [4.5-5.3]

OR: odds ratio, en contrôlant les facteur d’appariement (sexe à la naissance, année de naissance et zone de résidence)

Utilisation actuelle : exposition au moins une fois dans les 365 jours précédant la date d’index, indépendamment de l’exposition antérieure ; usage à court terme : exposition dans les 365 jours précédant la date d’index, à l’exclusion de la période comprise entre 365 et 730 jours avant la date d’index ; usage prolongé : exposition à la fois dans les 365 jours et entre 365 et 730 jours avant la date d’index

Tableau 3. Association entre un méningiome traité chirurgicalement et l’exposition aux progestatifs en fonction de l’âge, du sexe à la naissance, du grade et du site de la tumeur ; OR estimé et IC à 95%

Exposition      Un des 3         Acétate de     Acétate de      Acétate de

Progestatifs   Cyprotérone   Nomegestrol Chlormadinone

Sexe, femme

Global             6.6 [6.3-7.1]   19.7 [17.0-22.7] 4.7 [4.3-5.1] 3.3 [3.0-3.6]

0-19                5.0 [0.3-79.9] 5.0 [0.3-79.9]             –                      –

20-34              5.4 [4.0-7.2]   12.6 [8.0-19.8] 3.1 [1.8-5.5] 2.0 [1.1-3.5]

35-44              6.0 [5.2-6.8]   21.9 [16.4-29.2] 3.5 [2.9-4.3] 2.6 [2.1-3.3]

45-54              6.3 [5.8-6.9]   18.7 [15.0-23.4] 4.6 [4.1-5.2] 3.6 [3.2-4.0]

55-64              8.9 [7.5-10.6] 21.8 [14.8-32.0] 7.1 [5.5-9.0] 4.1 [3.0-5.7]

≥ 65 ans         10.6 [7.7-14.6] 27.9 [15.1-51.6] 7.7 [4.8-12.3] 1.8 [0.7-4.5]

Sexe, homme

Global             8.0 [5.2-12.3] 8.0 [5.2-12.3]

< 65 ans         12.5 [5.5-28.4] 12.5 [5.5-28.4]         –                      –

≥ 65 ans         6.6 [4.0-11.0] 6.6 [4.0-11.0]             –                      –

Tumeur grade ICD-10

Bénin (D32)               6.7 [6.2-7.1]   18.4 [15.9-21.2] 4.7 [4.3-5.1] 3.3 [3.0-3.6]

Sexe, femme              6.6 [6.2-7.1]   19.5 [16.7-22.7] 4.7 [4.3-5.1] 3.3 [3.0-3.6]

Sexe, homme                         9.1 [5.7-14.6] 9.1 [5.7-14.6]            –         –

Atypique (D42)          7.1 [5.5-9.2]   21.6 [12.1-38.6] 4.6 [3.2-6.7] 3.3 [2.2-4.9]

Sexe, femme              7.0 [5.4-9.1]   21.7 [11.9-39.7] 4.6 [3.2-6.7] 3.3 [2.2-4.9]

Sexe, homme             20.0 [2.2-178.9] 20.0 [2.2-178.9]     –         –

Malin (C70)                6.1 [3.8-9.8]   14.3 [6.0-33.8] 4.9 [2.2-10.8] 2.8 [1.3-5.9]

Sexe, femme              6.6 [4.0-10.8] 23.7 [8.1-69.8] 4.9 [2.2-10.8] 2.8 [1.3-5.9]

Sexe, homme                         1.7 [0.2-16.0] 1.7 [0.2-16.0] – –

Localisation anatomique

Base antérieure du crâne     10.2 [8.9-11.6] 35.7 [26.5-48.2] 6.2 [5.2-7.4] 3.5 [2.9-4.4]

Base moyenne du crâne       9.7 [8.6-11.1] 23.9 [17.8-32.2] 6.8 [5.7-8.1] 4.7 [3.9-5.7]

Base postérieure du crâne   2.9 [2.4-3.6] 6.4 [3.9-10.4] 2.6 [1.9-3.5] 2.1 [1.5-2.9]

Convexité                   5.1 [4.6-5.7] 12.4 [9.9-15.5] 3.5 [3.0-4.2] 2.9 [2.4-3.4]

Falx et tentorium       3.5 [2.8-4.5] 10.4 [6.2-17.4] 2.8 [1.9-3.9] 2.0 [1.3-3.0]

OR: odds ratio, en contrôlant les facteurs d’appariement (sexe à la naissance, année de naissance et zone de résidence)

CIM-10: Classification international des maladies, dixième révision ; sexe féminin : personnes nées de sexe féminin

Voir schéma dans le document original

L’article Etude épidémiologique EPI-PHARE Risque de méningiome intracrânien avec trois progestatifs puissants (Androcur, Luteran, Lutenyl) est apparu en premier sur AMAVEA.

une analyse par méthodes mixtes

Graham Kasper, Shannon Hart, Nardin Samuel, Colleen Fox and Sunit Das

Étude canadienne

Texte source

Abréviations

ESCC-SM : l’Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes sur la santé mentale (ESCC-SM)

HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale (Échelle d’anxiété et de dépression de l’hôpital)

OMS : Organisation mondiale de la santé

WW : Surveillance

Résumé

Contexte : Alors que le diagnostic d’une tumeur intracrânienne de haut grade est connu pour être associé à un fardeau psychosocial plus important, le fardeau associé aux méningiomes est moins bien décrit. Cette étude visait à examiner le fardeau de la santé mentale chez les patients atteints de méningiomes qui ont subi une résection chirurgicale ou une observation en série, afin d’identifier et de mieux faire connaître les lacunes dans les soins.

Méthodes : L’échelle d’anxiété et de dépression de l’hôpital (HADS) a été soumise aux participants. Des tests exacts de Fisher ont été réalisés pour évaluer les distributions de fréquences et des tests ont été appliqués pour comparer les scores HADS des patients postopératoires et non chirurgicaux. Des entretiens semi-structurés ont été réalisés avec un sous-ensemble de participants. L’analyse thématique des entretiens a permis d’identifier les thèmes émergents.

Résultats : Trente patients atteints de méningiomes intracrâniens répondaient aux critères d’inclusion. L’âge moyen de la cohorte était de 56,01 ans et 66,67% étaient des femmes (n = 20). Quatorze ont subi une intervention chirurgicale ; seize ont été traités de manière conservatrice avec observation. Le délai moyen depuis le diagnostic de l’échantillon était de 37,6 mois. La prévalence des symptômes légers à sévères d’anxiété était de 28,6 % chez les patients traités par chirurgie et de 50 % chez les patients sous surveillance active (p = 0,325). La prévalence des symptômes légers à sévères de dépression était de 7,14% chez les patients traités par chirurgie et de 6,25% chez les patients en surveillance active (p = 0,533). Les thèmes émergents de huit entretiens révèlent l’influence de la résilience, de l’incertitude et du temps, du soutien social, des interactions avec les experts médicaux et des difficultés pendant le rétablissement sur la santé mentale.

Conclusion : Les résultats de la présente étude révèlent que les patients atteints de méningiomes subissent un lourd fardeau en matière de santé mentale, ce qui illustre la nécessité d’améliorer les soins centrés sur le patient et axés sur la santé mentale.

Mots-clés : Anxiété, Dépression, Analyse de méthodes mixtes, Méningiome, Surveillance.

Contexte

Les méningiomes sont les tumeurs intracrâniennes primaires les plus fréquentes en Amérique du Nord, représentant environ un quart de toutes les lésions non métastatiques.

Par rapport aux autres tumeurs intracrâniennes, les méningiomes évoluent souvent lentement et ont généralement un bon pronostic : le taux de survie à 5 ans et le taux de survie à 15 ans atteignent respectivement 85-90 % et 75-80 %. La lenteur de leur croissance, associée à l’utilisation de plus en plus répandue de l’imagerie crânienne, fait que de nombreux patients sont diagnostiqués de manière fortuite et souvent sans aucun symptôme associé.

La chirurgie reste le pilier du traitement des méningiomes et est souvent curative si une résection totale est obtenue. Cependant, de nombreux méningiomes asymptomatiques ne sont pas traités et font l’objet d’une surveillance régulière par imagerie en série. Malgré leur pronostic favorable, il existe un risque de récidive après résection, en particulier pour les tumeurs de haut grade.

Les méningiomes sont relativement peu étudiés par rapport à leurs homologues malins. Cette affirmation est vraie lorsque l’on examine le bien-être mental et émotionnel des patients atteints de méningiomes par rapport aux patients atteints de tumeurs cérébrales de grade supérieur. Par exemple, la dépression et l’anxiété sont courantes chez les patients atteints de tumeurs cérébrales, avec une prévalence de la dépression allant de 10 à 40 % et une prévalence de l’anxiété allant de 5 à 50 % ; cependant, la majorité des études portant sur cette relation se sont concentrées sur des populations de tumeurs de haut grade, sans prendre en compte de manière significative les méningiomes.

En outre, par rapport aux patients atteints de tumeurs plus agressives, les patients atteints de méningiomes présentent des taux de récidive plus faibles, évitent souvent les traitements adjuvants et bénéficient d’une période de suivi à long terme plus longue. Chacun de ces éléments contribue à une expérience unique pour le patient. Compte tenu de leur prépondérance relative par rapport aux autres tumeurs cérébrales (aggravée par leur pronostic favorable et les taux de survie plus élevés des patients), les conséquences des problèmes de santé mentale, comme l’anxiété et la dépression, sur les patients vivant avec des méningiomes sont probablement beaucoup plus importantes qu’on ne le pense actuellement. De plus, comme le système de santé canadien continue de mettre l’accent sur la prestation de soins holistiques et centrés sur le patient, la reconnaissance du bien-être ou de la détresse mentale et émotionnelle des patients atteints de méningiomes doit faire partie de la nouvelle norme de soins. Il est donc nécessaire d’évaluer et de comprendre le fardeau des symptômes d’anxiété et de dépression dans cette population de patients afin d’améliorer la qualité des soins qu’ils reçoivent.

De plus, les recherches qui ont exploré le poids de la dépression et de l’anxiété chez les patients atteints de méningiomes se sont principalement appuyées sur des données quantitatives. L’absence d’analyse qualitative, explorant les perspectives des patients concernant l’effet de leur diagnostic, de leur traitement et des soins de suivi, a probablement contribué au manque de résultats concluants dans ce domaine d’étude. Les méthodes qualitatives ajoutent de la profondeur et du contexte à l’étendue des informations fournies par les données quantitatives et elles sont largement utilisées dans la recherche sur la santé mentale. L’utilisation d’une telle approche pour cette population de patients présente l’avantage d’améliorer la compréhension par la communauté scientifique des expériences uniques vécues par les patients atteints de tumeurs cérébrales bénignes, d’obtenir directement le point de vue personnel des patients et de permettre la formulation de nouvelles hypothèses pour les recherches futures.

La combinaison de méthodes quantitatives et qualitatives permet une meilleure compréhension des données recueillies que l’une ou l’autre approche seule. Il s’agit d’un excellent outil pour étudier les symptômes d’anxiété et de dépression chez les patients atteints d’un méningiome de bas grade, car il est nécessaire d’explorer la profondeur et le contexte de ces symptômes (ce que l’analyse qualitative permet de mieux saisir), tout en obtenant des données complémentaires et convergentes décrivant la prévalence et l’intensité de ces symptômes (ce que l’analyse quantitative permet de mieux saisir).

À cette fin, nous avons réalisé une étude à méthode mixte utilisant une analyse quantitative et qualitative pour identifier la charge et la prévalence des symptômes de dépression et d’anxiété chez les patients atteints de méningiome. Nous avons cherché à comparer ces symptômes et les expériences des patients entre ceux qui ont été traités par chirurgie et ceux qui ont subi une observation en série.

Matériel et méthodes

Conception de l’étude

Une méthode mixte séquentielle explicative a été utilisée. Les patients identifiés lors du recrutement ont été informés de l’étude lors d’une visite à la clinique de neurochirurgie, ou par téléphone. Après avoir obtenu leur consentement éclairé, les participants ont rempli le questionnaire HADS immédiatement ou ont planifié une évaluation ultérieure par téléphone. Les résultats ont été dépersonnalisés.

Un sous-ensemble de douze participants, cinq qui ont subi une intervention chirurgicale et sept qui ont poursuivi l’attente sous surveillance, a été identifié au hasard pour participer à la phase d’entretien. Les entretiens, auxquels seuls l’enquêteur et la personne interrogée ont participé, ont été réalisés et enregistrés par téléphone. Les enregistrements ont ensuite été transcrits, dépersonnalisés et analysés. Quatre personnes identifiées pour participer à la phase d’entretien de l’étude n’ont pas terminé les entretiens (trois pour des raisons logistiques et une qui a retiré son consentement pour cette phase de l’étude). Le processus d’entretien s’est poursuivi jusqu’à ce qu’un niveau satisfaisant de saturation thématique soit atteint, ce qui s’est produit après huit entretiens (chirurgie = 5, WW = 3). Toutes les évaluations et les entretiens ont été administrés et documentés par le premier auteur.

Les participants ont été répartis dans un sous-groupe « chirurgie » ou « attente vigilante » à des fins de comparaison.

Sélection des participants

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de la recherche de l’Unity Health Toronto, et toutes les recherches ont été effectuées conformément aux directives pertinentes, notamment la Déclaration d’Helsinki. Les patients adultes atteints de méningiomes intracrâniens de grade I ou II selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et pris en charge par le chercheur principal (SD) ont été considérés comme des participants possibles. Cette décision a été prise secondairement à des contraintes logistiques. De juillet 2018 à février 2019, 56 personnes ont été contactées et 32 ont accepté de participer. Pour les participants qui ont été recrutés lors de rendez-vous à distance/téléphoniques, un consentement verbal a été obtenu, sinon un consentement écrit a été obtenu de tous les autres participants. Cette procédure a été approuvée par le comité d’éthique. Les critères d’exclusion étaient les suivants : diagnostic d’anxiété et/ou de dépression préexistant à un diagnostic de méningiome, absence de maîtrise de l’anglais et troubles cognitifs empêchant la compréhension et la communication de l’étude et de ses objectifs. Deux patients ont été retirés en raison d’un diagnostic préalable d’anxiété et/ou de dépression.

Mesures des résultats

Anxiété et dépression

L’échelle d’anxiété et de dépression de l’hôpital (HADS) a été utilisée pour détecter les symptômes d’anxiété et de dépression. L’HADS se compose de 14 questions conçues pour évaluer l’anxiété et la dépression (7 questions chacune). Chaque question est notée de 0 à 3, avec 3 représentant une symptomatologie plus grave, générant un score pour l’anxiété et un autre pour la dépression. Les scores ≤ 7 indiquent un score normal, les scores ≥ 11 indiquent une anxiété ou une dépression cliniquement pertinente, et les scores de 8 à 10 indiquent une anxiété ou une dépression légère. L’HADS a démontré une fiabilité de cohérence interne élevée avec un coefficient alpha de Cronbach de 0,816 pour l’anxiété et de 0,776 pour la dépression.

Des entretiens semi-structurés ont été menés afin d’étudier les perspectives des participants concernant leur santé mentale (Fichier supplémentaire 1 : Guide d’entretien). Ce format permettait une certaine souplesse pour explorer les sujets pertinents qui émergeaient librement de la discussion. Les questions portaient sur la santé mentale et le bien-être des participants, en particulier sur les symptômes d’anxiété et de dépression, ainsi que sur leurs préoccupations générales, l’accès à des réseaux de soutien ou leur absence, et la satisfaction ou l’insatisfaction à l’égard de leur expérience cumulative en tant que patient.

Mesures supplémentaires

Données sociodémographiques et cliniques

L’âge, le sexe, le grade et la localisation de la tumeur, les symptômes présentés (déficits neurologiques), les traitements employés (chirurgie, radiation, surveillance en série) et les résultats du traitement (étendue de la résection) ont été enregistrés à partir du dossier médical.

Analyse statistique

Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de SPSS Statistics version 27 (IBM Corporation, Armonk, NY). Des statistiques sommaires ont été calculées pour la cohorte et chaque sous-groupe. Un test exact de Fisher pour les variables catégorielles a été réalisé pour évaluer la signification statistique des distributions de fréquence des scores normaux (≤ 7) par rapport aux scores légers/élevés (> 7). Des tests t d’échantillons indépendants supposant des variances inégales ont été réalisés pour comparer les scores moyens d’anxiété et de dépression HADS entre les sous-groupes. Les tests statistiques ont été considérés comme significatifs si la valeur P était inférieure à 0,05 (bilatéral).

Analyse thématique

Les données qualitatives ont été évaluées en utilisant une approche d’analyse thématique descriptive des données. Un codage ouvert a été généré inductivement, en parallèle et indépendamment par deux enquêteurs pour chaque transcription d’entretien, en étiquetant les idées, les concepts et les thèmes dans le texte. Les thèmes émergents ont été affinés, en utilisant des analyses comparatives itératives pour identifier des modèles et développer des relations entre les concepts établis dans les transcriptions. En utilisant le codage axial, les données des transcriptions ont été reliées pour révéler les thèmes et sous-thèmes finaux. Nous avons ensuite comparé leurs analyses et généré des thèmes et sous-thèmes généraux décrivant la somme des données. Les analyses ont ensuite été révisées par notre co-investigateur expérimenté en recherche qualitative.

Résultats

Trente participants ont été inclus dans l’étude, dont 14 (46,7%) dans le sous-groupe chirurgie et 16 (53,3%) dans le sous-groupe WW. Il n’y avait pas de différences significatives dans les données démographiques entre les deux groupes. Le tableau 1 présente en détail toutes les statistiques récapitulatives.

Tableau 1 Informations démographiques et médicales des participants

Voir tableau source

Variable                                   Résection post-chirurgicale résection, n (%)                    Surveillance, n (%)

Nombre                                   14 (46,67)                                                                           16 (53,33)

Âge (années)

Fourchette                               39-80                                                                                    33-84

Mx (Sx)                                     55,71 (10,59)                                                                       56,31 (14,35)

Sexe

Hommes                                  5 (35,71)                                                                               5 (31,25)

Femmes                                   9 (64,29)                                                                              11 (68,75)

Grade de la tumeur

Stade I de l’OMS                      11 (78,57)                                                                             –

Grade II de l’OMS                    3 (21,43)                                                                               –

Ampleur de la résection de la tumeur

Total                                         12 (85,71)                                                                              –

Sous-total                                2 (14,29)                                                                                –

Latéralisation de la tumeur

Droite                                      6 (42,86)                                                                             11 (68,75)

Gauche                                    5 (35,71)                                                                              3 (18,75)

Autre (bilatérale, non précisée) 3 (21.43)                                                                          2 (12.50)

Localisation de la tumeur

Angle ponto-cérébelleux         0 (0)                                                                                2 (12,50)

Convexité                                  3 (21,43)                                                                          2 (12,50)

Falcine                                       3 (21,43)                                                                          3 (18,75)

Foramen Magnum                   1 (7.14)                                                                           0 (0)

Sillon olfactif                            1 (7.14)                                                                            2 (12.50)

Parasagittal                              0 (0)                                                                                 1 (6.25)

Fosse postérieure                    1 (7.14)                                                                            2 (12.50)

Sphénoïdale                             3 (21,43)                                                                         2 (12,50)

Tentorielle                                1 (7,14)                                                                           2 (12,50)

Autre (bilatéral, multiple)     1 (7,14)                                                                           2 (12,50)

Antécédents de radiothérapie

Oui                                            3 (21,43)                                                                         2 (12,50)

Non                                           11 (78,57)                                                                       14 (87,50)

Symptômes actuels

Céphalée                                   8 (57,14)                                                                       7 (43,75)

Déficit moteur                         8 (57,14)                                                                       3 (18,75)

Crise d’épilepsie                      3 (21,43)                                                                       1 (6,25)

Vertiges/étourdissements/

Instabilité                                4 (28.57)                                                                        3 (18.75)

Déficit visuel                           5 (35,71)                                                                        4 (25,00)

Antécédents de facteur de risque neurologique (HTN, DLD, tabagisme)

Oui                                          6 (42,86)                                                                        6 (37,50)

Non                                         8 (57,14)                                                                       10 (62,50)

Fréquence et intensité de l’anxiété et de la dépression

La prévalence de l’anxiété légère à cliniquement pertinente (scores HADS > 7) dans la cohorte étudiée était de 40 % ; dans le sous-groupe chirurgie, la prévalence était de 28,6 % et dans le sous-groupe WW, elle était de 50 %. La prévalence de la dépression légère à cliniquement pertinente (scores HADS > 7) dans la cohorte était de 6,67 % ; dans le sous-groupe chirurgie, la prévalence était de 7,14 % et dans le sous-groupe WW, elle était de 6,25 %. Les distributions de fréquence des cas d’anxiété et de dépression positifs (scores > 7) et non positifs (scores ≤ 7) ne différaient pas significativement entre les sous-groupes Chirurgie et WW (anxiété : p = 0,325, dépression : p = 0,533) (tableau 2). Il n’y avait pas de différence significative dans les scores moyens d’anxiété ou de dépression en comparant les deux sous-groupes (anxiété : p = 0,587, dépression : p = 0,798) (tableau 2).

Tableau 2 Résultats concernant l’anxiété et la dépression

Voir tableau source

HADS                                             Résection post-chirurgie                     Attente vigilante          Total

n (%)          Scores bruts,                           n (%)        Scores bruts,            n (%)        Scores bruts,

                                                            M (SD)                                                        M (SD)                                        M (SD)

HADS A                         –                 6.21 (3.91)                               –                7.06 (4.54)                –               7 (4.00)

Bas (≤ 7)                    10 (71.43)     4.2 (2.20)                                8 (50)            3.25 (2.66)                18 (60)      3.78 (2.39)

Modéré/élevé (> 7)   4 (28.6)        11.25 (2.06)                             8 (50)           10.88 (1.96)              12 (40)       11 (1.91)

HADS D                        –                3.21 (2.99)                               –                  2.94 (2.85)                –                 3.07 (2.88)

Bas (≤ 7)                    13 (92.86)     2.77 (2.59)                              15 (93.75)     2.4 (1.96)                 28 (93.33)   2.57 (2.23)

Modéré/élevé (> 7)   1 (7.14)         9                                              1 (6.25)        11                              2 (6.67)      10 (1.41)

Relation du temps sur l’anxiété et la dépression

Au moment de l’évaluation avec le questionnaire HADS, le temps écoulé depuis le diagnostic pour l’ensemble de la cohorte était compris entre 2 et 182 mois, avec une moyenne de 37,6 mois. Une analyse de régression linéaire a été effectuée pour évaluer l’impact du temps écoulé depuis le diagnostic sur les scores HADS. Bien que les scores aient tendance à diminuer avec le temps écoulé depuis le diagnostic, aucune relation significative n’a été révélée (p = 0,217 pour la dépression et p = 0,113 pour l’anxiété).

Analyse thématique

La durée moyenne des entretiens était de 41,9 minutes. L’analyse thématique a révélé quatre thèmes communs : la résilience personnelle, l’impact de l’incertitude et du temps, l’importance du soutien social et les difficultés de santé mentale pendant le rétablissement. Les statistiques sommaires des participants aux entretiens sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 Informations démographiques sélectionnées des participants à l’entretien et scores HADS

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Variable                                   Résection post-chirurgicale, résection, n (%)              Surveillance, attente, n (%)   Total

Nombre                                   5 (62,5)                                                                                 3 (37,5)                                       8

Âge (années)

Fourchette                               46-68                                                                                   33-52                                          33-68

Moyenne                                  52,8                                                                                      43                                                49,1

Sexe

Hommes                                  2 (40)                                                                                  0 (0)                                             2 (25)

Femmes                                   3 (60)                                                                                  3 (100)                                         6 (75)

Symptômes présents

Céphalée                                 2 (40)                                                                                  3 (100)                                          5 (62,5)

Déficit moteur                        3 (60)                                                                                 2 (66,7)                                         6 (75)

Crise d’épilepsie                     2 (40)                                                                                 0 (0)                                              2 (25)

Vertiges/étourdissements/

Instabilité                                0 (0)                                                                                  1 (33.3)                                           1 (12.5)

Déficit visuel                           2 (40)                                                                                1 (33,3)                                           3 (37,5)

Temps écoulé depuis le diagnostic (mois)

Fourchette                               15-66                                                                                 6-64                                                6-66

Moyenne                                  42,6                                                                                   27,3                                                  36,9

Temps écoulé depuis l’opération (mois)

Fourchette                               15-65                                                                                 –                                                         –

Moyenne                                 42,4                                                                                    –                                                         –

HADS A > 7                            2 (40)                                                                                3 (100)                                              5 (62,5)

HADS D > 7                            1 (20)                                                                                1 (33,3)                                              2 (25)

Thème 1 : Résilience personnelle

Ce thème englobe la capacité des participants à faire face à leur diagnostic et à rebondir pendant leur période de rétablissement. Six personnes interrogées ont spécifiquement mentionné avoir une vision autoproclamée positive de la vie :  » Être positif est la seule chose que je dois dire qui est importante  » (Participant B1). Le participant A4 a mis en évidence un exemple de cet optimisme lorsqu’il a dit :  » émotionnellement, même s’il y a beaucoup de choses à gérer… on peut s’attarder là-dessus, ou on peut s’attarder sur le fait que, « Hé, je vais dîner ce soir » « . L’optimisme a été noté comme un trait de caractère de longue date chez les participants –  » ma configuration par défaut est d’être heureux et positif et… de voir le bon côté des choses  » (Participant A5) – et a été fréquemment attribué aux valeurs familiales et à l’éducation : « Nous tirons le meilleur parti de toute situation dans laquelle nous nous trouvons, et cela a toujours été le cas dans [notre famille]  » (Participant A4).

Thème 2 : L’impact de l’incertitude et du temps

Une part importante des périodes de diagnostic et de suivi impliquait de faire face à un certain degré d’incertitude, ce qui a été un catalyseur d’anxiété chez les participants. Les participants ont fait état d’un sentiment accru d’inquiétude et de peur associé à l’inconnu et au manque d’information. Les retards dans l’évaluation après le diagnostic initial ont été une cause notoire de détresse : « C’était probablement plus stressant pour cette [raison], à cause de la période d’attente pour connaître le résultat… C’est stressant de se demander : « Oh mon Dieu, qu’est-ce qui m’arrive ? (Participant B1). La participante B14 a décrit la peur associée à l’inconnu : « [J’ai] commencé à m’inquiéter… parce que je ne sais pas pourquoi c’est là, ou comment c’est arrivé, ou quoi que ce soit de ce genre, donc c’était très effrayant ».

Un scénario similaire se produit au cours du suivi des patients pris en charge de manière chirurgicale ou conservatrice : Un scénario similaire se produit au cours du suivi, tant pour les patients ayant subi une intervention chirurgicale que pour ceux ayant bénéficié d’une prise en charge conservatrice :  » [Le manque d’information] modifie définitivement… mon humeur et ma façon de fonctionner avant [le rendez-vous]  » (Participant B14). L’impact de l’incertitude ou du manque de connaissances est souligné par l’atténuation du stress une fois que l’information est disponible : « Plus j’en savais, mieux je me sentais  » (participant B14).

Thème 3 : Importance du soutien social

Ce thème rend compte des avantages considérables que les patients retirent d’un soutien social significatif, des effets néfastes de l’isolement et de la solitude sur le bien-être mental et du désir d’être soutenu par des pairs qui ont vécu des expériences similaires. Il existe une forte association entre le soutien social et la résilience : « Il y a plus de gens… qui se soucient de vous… et qui passent outre… à la situation dans laquelle vous vous trouvez » (Participant A4). Avoir des amis proches prêts à écouter était une source importante de soutien émotionnel : « Parler avec des amis et… me vider le cœur de ce qui se passe… C’était souvent une libération que de le dire aux gens… et qu’ils… soient là pour moi, m’écoutent et compatissent » (participante B17).

Le désir de disposer de ressources supplémentaires sous la forme d’un soutien par les pairs, afin d’entrer en contact avec des personnes ayant vécu une expérience similaire, est un thème récurrent. Sept des huit personnes interrogées ont déclaré qu’un groupe de soutien par les pairs leur aurait été utile, surtout au début du diagnostic.

Thème 4 : Difficultés de rétablissement

Après le diagnostic initial et la prise en charge, les personnes interrogées ont parlé de la traversée d’une période de plusieurs semaines à plusieurs mois qui a été particulièrement stressante et difficile. Ces difficultés étaient liées au manque de coordination des soins, aux déficits résiduels et au désir de retrouver les niveaux de fonctionnement prémorbides.

Les préoccupations des participants concernant le manque de coordination des soins étaient centrées sur les problèmes de communication entre les professionnels de santé et les patients. Le participant B1, par exemple, a connu des symptômes visuels persistants après la chirurgie et s’est dit inquiet de ne pas avoir eu de nouvelles de son ophtalmologiste ou de son médecin de soins primaires après les visites initiales d’évaluation. Plusieurs participants ont estimé que les liens avec les services de réadaptation ambulatoires n’avaient jamais été établis de manière adéquate et qu’ils devaient naviguer dans ces ressources de manière indépendante.

En ce qui concerne la lutte contre les déficits résiduels, les participants ont parlé de leur désir de retrouver leur fonctionnement de base : « Mon objectif est de revenir à la normale  » (Participant A9). La lutte contre l’incapacité de retrouver les niveaux de fonctionnement antérieurs était pénible : « Quand quelqu’un vous enlève ce qui est normal… vous devez vous battre pour revenir à la normale  » (Participant A5). Bien qu’elle ait accepté l’idée d’une nouvelle « normalité », la participante A3 a décrit la difficulté de s’adapter à son nouvel état, par exemple en faisant face à des problèmes de mémoire et en s’acclimatant à de nouveaux seuils de stimulation sociale tolérable.

Discussion

À notre connaissance, cette étude est la première à examiner les symptômes d’anxiété et de dépression chez les patients atteints de méningiomes de bas grade (grade I ou II de l’OMS) en utilisant une méthode mixte.

Notre étude a recueilli des données quantitatives pour évaluer la prévalence de symptômes légers et cliniquement pertinents de dépression et d’anxiété et les a complétées par des données qualitatives riches provenant d’entretiens semi-structurés, permettant une analyse complète de la santé mentale des patients.

Nos résultats démontrent que les patients atteints de méningiomes de bas grade rencontrent beaucoup de difficultés similaires à celles des personnes atteintes de tumeurs de haut grade, en particulier à court terme ; ainsi, ils peuvent partager des besoins similaires et souffrir d’une morbidité psychologique et psychiatrique similaire.

Prévalence et intensité de l’anxiété et de la dépression

La prévalence de l’anxiété au sein de la cohorte était de 40 % (n = 12). Il est difficile de comparer la prévalence ponctuelle à la prévalence sur la vie entière ou annuelle, paramètres souvent cités dans la littérature ; cependant, nos résultats suggèrent une prévalence de la dépression et/ou de l’anxiété plus élevée que celle de la population canadienne générale, dont la prévalence de l’anxiété généralisée et/ou de la dépression majeure varie entre 9,4 % et 11,3 %. Si l’on décompose les résultats en anxiété et en dépression, nous avons observé une prévalence de 40 % (n = 12) pour l’anxiété et de 6,67 % (n = 2) pour la dépression.

Analyse de l’anxiété dans la cohorte de patients

Nous avons constaté que 50 % (n = 8) et 28,6 % (n = 4) des participants des sous-groupes WW et Chirurgie, respectivement, présentaient des scores d’anxiété HADS modérés/élevés (> 7). Ces valeurs sont bien supérieures à la prévalence annuelle et à vie de l’anxiété généralisée au Canada, qui, selon l’Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes sur la santé mentale (ESCC-SM, Statistics Canada Canadian Community Health Survey on Mental Health), sont respectivement de 2,6 % et 8,7 %.

Ce résultat confirme ce que d’autres ont montré : malgré leur nature bénigne, les méningiomes sont associés à une comorbidité psychiatrique importante, en particulier à des symptômes d’anxiété. La prévalence de l’anxiété dans notre cohorte est également comparable aux niveaux décrits dans les cohortes de patients atteints de tumeurs malignes. Cependant, les études qui ont comparé la différence de prévalence de l’anxiété dans le temps entre les patients atteints de tumeurs cérébrales malignes et bénignes ont montré que, parmi les patients atteints de méningiomes, les taux d’anxiété diminuent et se normalisent dans les 5 ans. Dans l’ensemble, nos résultats sont conformes à la littérature et décrivent des taux d’anxiété similaires à ceux dont souffrent les patients atteints de tumeurs cérébrales malignes au moment du diagnostic initial.

Il est intéressant de noter qu’il n’y avait pas de différence significative dans les scores moyens d’anxiété HADS entre les sous-groupes Chirurgie et WW.

Ce résultat pourrait suggérer trois points importants :

• (1) chez les patients atteints de tumeurs à croissance lente, le traitement curatif peut ne pas être le facteur déterminant de l’amélioration du bien-être mental et émotionnel ;
• (2) les avantages de la chirurgie curative sur l’anxiété peuvent être contrebalancés par les effets néfastes de la récupération postopératoire, de la guérison et des déficits résiduels ;
• et (3) l’approche de l’attente vigilante peut être associée à un stress significatif et à une comorbidité psychiatrique au fil du temps, bien qu’elle ne soit mise en œuvre que pour les cas ayant un pronostic favorable.

Analyse de la dépression dans la cohorte de patients

La prévalence de la dépression dans les sous-groupes Chirurgie et WW était de 7,14 % (n = 1) et 6,25 % (n = 1), respectivement. Ces résultats indiquent un fardeau de la dépression potentiellement plus élevé chez les patients atteints de méningiomes de bas grade que dans la population canadienne générale, où la prévalence annuelle des épisodes dépressifs a été déterminée à environ 5 %. Nos résultats sont conformes aux données antérieures publiées par Goebel et Mehdorn, qui ont décrit une prévalence de la dépression de 8 % dans leur cohorte de patients atteints de méningiomes.

Bien qu’il y ait un consensus sur le fait que les taux de dépression sont plus élevés chez les patients atteints de tumeurs intracrâniennes que dans la population générale – allant jusqu’à 38% – les données comparant les différences entre les grades de tumeurs sont moins uniformes. Pringle et al ont trouvé que les patients atteints de méningiomes présentaient des scores de dépression plus élevés que les patients atteints de tumeurs de haut grade ; à l’inverse, plusieurs études ont montré le contraire. Ces incohérences peuvent refléter l’effet du temps sur la santé mentale des patients tout au long de leur traitement. Il peut y avoir un pic dans le taux de symptômes dépressifs chez les patients atteints de méningiomes autour du moment du diagnostic, en préopératoire et en périopératoire, comme l’ont rapporté Bommakanti et al et Simoca et al. Ce pic de symptômes a été suivi d’une amélioration des scores de dépression après l’opération. Cela contraste avec les résultats discutés par D’Angelo et al et Litofsky et al, qui ont démontré une augmentation de la prévalence de la dépression au fil du temps chez les patients atteints de tumeurs de haut grade.

Nos résultats sont en accord avec d’autres études démontrant des niveaux de dépression stables dans le temps chez les patients atteints de méningiome. De plus, notre analyse n’a pas révélé de différence significative dans la prévalence de la dépression ou les scores moyens de dépression en comparant les sous-groupes Chirurgie et WW. Nos résultats suggèrent que chez les patients atteints de méningiome, les symptômes de dépression ne sont pas seulement causés par la simple présence de la tumeur, et que les luttes pendant la convalescence et la gestion des symptômes persistants après la chirurgie peuvent masquer tout bénéfice de la guérison sur les taux de dépression.

Thèmes émergeant des entretiens avec les patients

Impacts positifs sur le bien-être des patients

Dans notre étude, les facteurs qui tendent à contribuer à une expérience positive pour le patient et à son bien-être mental sont la résilience personnelle et un soutien social fort. Cela n’est pas surprenant, car la résilience joue un rôle important dans le rétablissement du bien-être physique et émotionnel des patients atteints de cancer et est associée à l’adoption de stratégies d’adaptation qui améliorent la qualité de vie. Le soutien social est un facteur important de résilience, et il existe des preuves substantielles qu’il est essentiel au maintien de la santé physique et psychologique. Les participants interrogés ont exprimé une immense gratitude pour le soutien émotionnel de leurs amis et de leur famille. Néanmoins, ils ont indiqué qu’il y avait parfois un manque de compréhension ou d’empathie de la part de ces figures de soutien, ce qui suggère un rôle pour le soutien par les pairs. Les participants ont indiqué qu’il serait utile de parler à d’autres personnes ayant vécu des expériences analogues. Des études antérieures ont montré que le sentiment de camaraderie et de parenté qui se développe grâce à l’intervention du soutien par les pairs augmente l’espoir, diminue la solitude et encourage un changement positif de perspective et de valeurs.

Impacts négatifs sur le bien-être des patients

L’incertitude, le manque de soutien du système de santé et la gestion des difficultés pendant la convalescence ont eu un impact négatif sur le bien-être des patients. Il a été démontré que l’incertitude nuit à la qualité de vie liée à la santé des patients atteints de tumeurs cérébrales de haut grade ; notre étude confirme la conclusion selon laquelle l’incertitude est également un facteur important de stress et d’anxiété chez les patients atteints de tumeurs bénignes. Tous les patients ont également signalé une période d’adaptation aux déficits physiques et cognitifs. L’acceptation de la « nouvelle normalité » était associée à une meilleure santé mentale auto-évaluée. La reconnaissance du fait d’avoir surmonté un événement déterminant dans la vie, comme le diagnostic d’un méningiome, améliore de manière significative la perception de soi et diminue l’anxiété ; cependant, des déficits prolongés peuvent entraver cette perception de force et de résilience.

Impact du temps sur le bien-être

Le temps est un facteur primordial qui joue un rôle dynamique dans l’expérience des patients. Plus pertinemment, le temps qui s’est écoulé depuis le diagnostic a été un facteur important pour le bien-être des patients. Bien que les résultats quantitatifs n’aient pas révélé de différence significative dans les scores HADS en fonction du temps écoulé depuis le diagnostic, les personnes interrogées ont déclaré avoir vécu une période initiale de rétablissement qui était à la fois physiquement et émotionnellement difficile. Des rapports antérieurs ont montré que les mesures objectives de l’anxiété diminuent avec le temps chez les patients atteints de méningiome qui ont subi une résection, ce qui s’est reflété dans nos entretiens.

Implications pour la pratique clinique et la planification des systèmes de santé

Plusieurs suggestions pour améliorer la pratique clinique future et la planification des systèmes de santé peuvent être déduites des résultats de cette étude.

Tout d’abord, le soutien par les pairs devrait être proposé aux patients dès le début du diagnostic. Lier les individus à des programmes établis s’avérerait bénéfique au niveau du patient et pourrait être institué de manière pratique au niveau des systèmes, plutôt que d’établir des soutiens à petite échelle propres à chaque hôpital. Les participants ont indiqué que ce soutien serait le plus utile au début du diagnostic, mais qu’il serait probablement aussi utile pour promouvoir l’optimisme et surmonter les difficultés pendant le rétablissement.

En outre, les médecins devraient mettre l’accent sur les soins individualisés et l’adaptation ultérieure des ressources. La création et la diffusion de ressources dans un langage simple et adapté à la santé devraient également être un objectif. À l’avenir, des paramètres bien établis, déjà utilisés par de nombreux centres de traitement du cancer, tels que l’échelle d’anxiété et de dépression de l’hôpital, pourraient être intégrés aux plans de soins. Les services de réadaptation étant essentiels au rétablissement, l’accès à ces ressources, en particulier dans le cadre des consultations externes, devrait être garanti à tous les patients qui en ont besoin.

Enfin, malgré l’absence d’anxiété ou de dépression clinique prolongée, nous avons constaté que les patients connaissent souvent une période de difficulté émotionnelle pendant plusieurs mois après la résection, et les patients devraient être informés de cette possibilité.

Limites

Notre étude était une analyse rétrospective avec un petit échantillon, ce qui empêche la généralisation des résultats et peut influencer l’évaluation des mesures des résultats de l’étude. De plus, l’étude a été réalisée dans un seul centre avec des patients sous les soins d’un seul chirurgien. L’expérience des patients peut être différente dans d’autres centres et donc avoir un impact sur la précision de nos résultats. En outre, les scores HADS ont été recueillis à un seul moment du suivi des patients, plutôt qu’à plusieurs moments, ce qui exclut la possibilité d’étudier les changements de l’état de santé mentale au fil du temps. De plus, seul un sous-ensemble de patients atteints de tumeurs cérébrales a été analysé, sans comparaison avec des patients atteints de tumeurs de plus haut grade, ou avec des témoins sains. Recruter à la fois des groupes de tumeurs cérébrales de haut grade et des groupes témoins sains permettrait de mettre en évidence les conclusions spécifiques aux méningiomes. Enfin, des cohortes plus importantes sont essentielles pour déchiffrer l’impact des symptômes présents, tels que les maux de tête et les déficits visuels, sur la santé mentale.

Conclusion

Dans l’ensemble, cette étude a révélé qu’une proportion importante de patients atteints de méningiomes intracrâniens de bas grade présentent des symptômes évocateurs d’anxiété et/ou de dépression.

Le fait de subir une intervention chirurgicale ou de poursuivre une surveillance en série n’a pas eu d’impact sur la prévalence ou l’intensité de l’anxiété ou de la dépression dans notre cohorte de patients.

Les facteurs influençant le bien-être mental et la détresse mentale dans notre cohorte de patients comprenaient la résilience personnelle, l’élément d’incertitude, en particulier dans l’attente des évaluations de suivi, la difficulté à s’adapter aux symptômes ou déficits résiduels, et l’effet primordial du temps écoulé depuis le diagnostic ou après l’opération.

Les futures études portant sur des cohortes plus importantes devraient évaluer l’anxiété et la dépression de manière longitudinale à plusieurs moments, en utilisant plusieurs paramètres pour évaluer la gravité des symptômes.

Cela permettra de mieux caractériser le fardeau psychiatrique auquel cette population de patients est confrontée et de mieux comprendre la relation du temps sur leurs symptômes psychiatriques.

Disponibilité des données et du matériel

Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de la présente étude peuvent être mis à disposition par l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Remerciements

Sans objet.

Financement

GK a été soutenu par l’Ontario Medical Student Association/Associated Medical Services Compassionate Care Medical Student Education Research Grant, une allocation pour étudiant d’été. Le bailleur de fonds n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte, l’analyse et l’interprétation des données, ni dans la préparation du manuscrit.

Informations sur l’auteur

Affiliations

Faculté de médecine, Université de Toronto, Toronto, ON, Canada

Graham Kasper

Faculté de médecine, Université Memorial de Terre-Neuve, St. John’s, NL, Canada

Shannon Hart

Institut des sciences médicales, Université de Toronto, Toronto, ON, Canada

Nardin Samuel et Sunit Das

Division de neurochirurgie, Hôpital St. Michael’s, Université de Toronto, Toronto, ON, Canada

Nardin Samuel et Sunit Das

Soins axés sur la personne, Santé Ontario (Action Cancer Ontario), Toronto, ON, Canada

Colleen Fox

Contributions

GK a contribué à la conceptualisation, à la méthodologie, à l’analyse formelle et à l’investigation, à la préparation de la version originale, à la révision et à l’édition, ainsi qu’à l’obtention du financement. SH a contribué à la préparation de la version originale, à la révision et à l’édition. NS a contribué à la révision et à l’édition. CF a contribué à la révision et à l’édition. SD a contribué à la conceptualisation, à la méthodologie, à la révision et à l’édition, ainsi qu’à la supervision de l’étude. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Auteur correspondant

Correspondance avec Sunit Das.

Déclarations éthiques

Approbation éthique et consentement à la participation

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de la recherche de l’Unity Health Toronto (étude 18-120). Le consentement éclairé a été obtenu de tous les participants à l’étude avant l’acquisition des données. Pour les participants recrutés lors de rendez-vous à distance/téléphoniques, un consentement verbal a été obtenu, sinon un consentement écrit a été obtenu de tous les autres participants. Cette procédure a été approuvée par le comité d’éthique.

Consentement pour la publication

Le consentement éclairé de tous les participants à l’étude concernant la publication future a été obtenu avant l’acquisition des données.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.

Informations complémentaires

Note de l’éditeur

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Informations complémentaires

Fichier supplémentaire 1

Guide d’entretien.

Droits et autorisations

Accès libre Cet article est soumis à une licence internationale Creative Commons Attribution 4.0, qui autorise l’utilisation, le partage, l’adaptation, la distribution et la reproduction sur n’importe quel support ou dans n’importe quel format, à condition de créditer de manière appropriée le ou les auteurs originaux et la source, de fournir un lien vers la licence Creative Commons et d’indiquer si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel tiers figurant dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l’article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit vers le matériel. Si le matériel n’est pas inclus dans la licence Creative Commons de l’article et que l’utilisation que vous souhaitez en faire n’est pas autorisée par la réglementation ou dépasse l’utilisation autorisée, vous devrez obtenir l’autorisation directement auprès du détenteur des droits d’auteur. Pour consulter une copie de cette licence, visitez le site http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La renonciation de la licence Creative Commons du domaine public (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) s’applique aux données mises à disposition dans cet article, sauf indication contraire dans la ligne de crédit des données.

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L’article Anxiété et dépression chez les patients atteints d’un méningiome intracrânien : une analyse par méthodes mixtes est apparu en premier sur AMAVEA.

Anna S. Berghoff1 | Thomas Hielscher2 | Gerda Ricken3 | Julia Furtner4 |

Daniel Schrimpf5,6 | Georg Widhalm7 | Ursula Rajky1 | Christine Marosi1 |

Johannes A. Hainfellner3 | Andreas von Deimling5,6 | Felix Sahm5,6 | Matthias Preusser1

1Division of Oncology, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Vienna, Austria

2Division of Biostatistics, German Cancer Research Center (DKFZ, Heidelberg, Germany

3Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria

4Department of Biomedical Imaging and Image-guided Therapy, Medical University of Vienna, Vienna, Austria

5Clinical Cooperation Unit Neuropathology, German Cancer Consortium, German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany

6Department of Neuropathology, Institute of Pathology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany

7Department of Neurosurgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria

Correspondence

Matthias Preusser, Division of Oncology, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, Vienna 1090, Austria.

Email: Matthias.preusser@meduniwien.

ac.at

Funding information

Else Kröner Fresenius Stiftung; Deutsche

Krebshilfe, Grant/Award Number:

70112956 and 70110983

Résumé

Les méningiomes sont classés en fonction de leurs caractéristiques histologiques, mais les caractéristiques génétiques et épigénétiques apparaissent comme des biomarqueurs pertinents pour la prédiction des résultats et peuvent compléter l’évaluation histomorphologique.

Nous avons étudié les mutations pertinentes pour les méningiomes, leur corrélation avec les groupes de méthylation de l’ADN et la durée de survie des patients. Des échantillons fixés au formol et inclus en paraffine de 126 patients atteints de méningiomes (grade I de l’OMS 52/126 ; 41,3% ; grade II de l’OMS : 48/126 ; 38,1% ; grade III de l’OMS : 26/126 ; 20,6%) ont été étudiés.

Nous avons analysé les mutations NF2, TRAF7, KLF4, ARID, SMO, AKT, promoteur de TERT, PIK3CA et SUFU en utilisant le séquençage de panel et les avons corrélées aux classes de méthylation (CM) de l’ADN déterminées à l’aide de 850k EPIC arrays. Le génotype de la mutation TRAKL a été caractérisé par la présence de l’une des mutations suivantes : TRAF7, AKT1 et KLF4. Les données de survie, y compris la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG), ont été extraites de l’examen des dossiers.

Des mutations ont été mises en évidence dans 90/126 (71,4%) spécimens, les mutations les plus fréquentes étant celles de NF2 (39/126 ; 31,0%), TRAF7 (39/126 ; 31,0%) et KLF4 (25/126 ; 19,8%). Deux mutations ou plus ont été observées dans 35/126 (27,8%) spécimens.

Alors que TRAKL était principalement trouvé dans les CM bénins, NF2 était associé aux CM malins (p < 0,05). Le génotype de la mutation de TRAF7, KLF4 et TRAKL était associé à une amélioration de la SSP et de la SG (p < 0,05). La méthylation du promoteur de TERT, les MC intermédiaires et malins ont été associés à une diminution de la SSP et de la SG (p < 0,05).

Le groupe de méthylation a montré une meilleure discrimination pronostique pour la SSP et la SG (c-index 0,77/0,75) que chacune des mutations individuelles (c-index 0,63/0,68).

Dans une analyse multivariée corrigeant l’âge, le sexe, le CM et le grade OMS, aucune des mutations individuelles, à l’exception de TERT, n’est restée un facteur pronostique significatif indépendant pour la SSP.

Le profilage moléculaire comprenant l’analyse mutationnelle et la classification de la méthylation de l’ADN peut faciliter une évaluation pronostique plus précise et l’identification de cibles potentielles pour une thérapie personnalisée chez les patients atteints de méningiome.

MOTS CLÉS

méningiome, classes de méthylation, mutation, pronostic

1 | INTRODUCTION

Les méningiomes sont les tumeurs intracrâniennes primaires les plus courantes. Bien que la majorité des cas aient une évolution clinique bénigne, des cas agressifs avec une survie globale altérée existent et nécessitent une adaptation de l’approche thérapeutique (1).

Les difficultés diagnostiques sont fréquentes dans les méningiomes car la diversité des caractéristiques histologiques et du comportement biologique est une caractéristique clé. Différents modèles histologiques peuvent coexister au sein d’un même échantillon, remettant en cause l’interprétation diagnostique et l’évaluation pronostique qui en résulte comme base des approches thérapeutiques (2, 3).

Dans l’ensemble, l’édition actuelle de la classification de l’OMS définit 15 sous-types de méningiomes différents :

– 9 variantes de méningiomes de grade I de l’OMS qui sont en moyenne associés à un taux de croissance lent et à un comportement biologique bénin ;

– 3 variantes histologiques de méningiomes de grade II de l’OMS, caractérisées par un risque accru de récidive ;

– 3 variantes histologiques de méningiome de grade III de l’OMS, qui sont associés à une évolution clinique agressive et à des taux de récidive élevés (4).

Si le rôle pronostique de la classification de l’OMS pour la prédiction des résultats est évident sur une base de cohorte, les patients individuels peuvent avoir une évolution clinique divergente de la classification. Il est important de noter que le grade de l’OMS est actuellement la base des décisions thérapeutiques post-neurochirurgicales : une radiothérapie supplémentaire peut être envisagée pour les méningiomes de grade plus élevé afin de prévenir une récidive locale (1).

Cependant, la radiation adjuvante est associée à des effets secondaires et ne doit être appliquée que si un risque de progression cliniquement pertinent existe. Récemment, plusieurs études distinctes ont identifié des altérations génétiques associées à l’évolution clinique des méningiomes comme base pour une évaluation diagnostique plus précise (5).

Des mutations simples d’AKT1, TRAF7, KLF4 et SMO ainsi que le génotype de mutation TRAKLS (défini par la présence de l’un des éléments suivants : SMO, AKT1, KLF4, TRAF7 ou une combinaison de AKT1/TRAF7 ou KLF4/ TRAF7) se sont avérées être associée à des facteurs cliniques et se produisent généralement dans les méningiomes de grade I de l’OMS (6, 7). Alors que les mutations d’AKT1 et de SMO sont associées à une survie sans progression plutôt altérée dans certaines études (8, 9), une étude portant sur le génotype complet de la mutation TRAKLS a montré qu’elles étaient associées à une survie sans progression favorable (10).

Les méningiomes avec NF2 mutant sont plus susceptibles d’être atypiques que les méningiomes du groupe TRAKLS (7, 8, 11). En outre, l’incidence de mutations du promoteur de TERT s’est avérée être plus élevée dans les méningiomes récurrents et de grade plus élevé, ainsi qu’associée à une survie sans progression plus courte (12, 13). Récemment, ces aberrations génétiques ont été mises en corrélation avec des classes de méthylation (CM) et une méthode de classification des tumeurs basée sur la méthylation comme base pour le diagnostic et le traitement futurs des méningiomes a été proposée (14-16). Ici, nous avons étudié la corrélation entre les mutations pertinentes pour les méningiomes avec les CM et l’évolution clinique dans une série rétrospective de méningiomes.

Points clés

– Les méningiomes sont hétérogènes en termes de pronostic, même au sein d’un grade OMS donné, nécessitant une approche thérapeutique adaptée au pronostic.

– Des marqueurs moléculaires ont été suggérés pour améliorer la précision de la prédiction du résultat, mais le nombre d’études sur la méthylation de l’ADN est encore limité et les rapports sur le rôle pronostique des mutations sont contradictoires.

– Nous validons l’association des mutations pertinentes pour les méningiomes ainsi que les classes de méthylation avec les paramètres cliniques.

– Les classes de méthylation, TRAF7, KLF4, NF2, mutations du promoteur de TERT, et le type de mutation de TRAKL ont été associés à la survie sans progression.

– Afin d’évaluer la puissance des marqueurs proposés jusqu’à présent, nous avons enrichi notre cohorte, d’une part, pour les méningiomes de haut grade méningiome (grade OMS II et III), car l’impact de la radiothérapie adjuvante est particulièrement controversé dans ces cas, et d’autre part, pour les sous-types de grade I de l’OMS susceptibles d’héberger le génotype de la mutation TRAKLS.

2 | MÉTHODES

2.1 | Cohorte de patients

Les patients avec un diagnostic de méningiome prouvé histologiquement ont été identifiés à partir de la Neuro-Biobank, Institut de Neurologie, Université Médicale de Vienne. Nous avons enrichi notre cohorte, d’une part, pour les méningiomes de haut grade (grade II et III de l’OMS) car l’impact de la radiothérapie adjuvante est particulièrement controversé parmi ceux-ci, et d’autre part, pour les sous-types de grade I de l’OMS susceptibles d’héberger le génotype de la mutation TRAKLS (6, 7, 17).

Tous les spécimens ont été examinés par un neuropathologiste certifié pour confirmer le diagnostic histologique. Les échantillons fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) ont été examinés macroscopiquement pour une quantité suffisante et au microscope pour le contenu en cellules tumorales. Les données cliniques, y compris le diagnostic histologique, le classement de l’OMS, la progression et les durées de survie ont été récupérées par examen des dossiers.

La progression/ récidive a été définie sur la base du rapport écrit du consultant en radiologie et documenté dans le dossier du patient. La réévaluation des images par résonance magnétique (IRM) n’a pas été possible car la plupart des patients ont reçu l’IRM crânienne en dehors du centre. La remise en scène crânienne a été effectuée 3 mois après l’intervention chirurgicale, suivie d’une autre IRM 6 mois plus tard, puis d’une IRM par an sauf en cas d’apparition de symptômes. Si aucune récidive ou progression n’est évidente après 5 ans, l’intervalle entre les stades est porté à 2 ans. Seuls les patients ayant un suivi complet ont été inclus.

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique local de l’Université de médecine de Vienne avec le numéro d’approbation 078/2004.

2.2 | Classes de méthylation et séquençage du panel

L’analyse de méthylation à l’aide des résultats de l’EPIC 850k (Illumina, San Diego, CA, USA) était disponible à partir d’une analyse précédente et a été réalisée comme décrit (14). En outre, le séquençage du panel pour les gènes dont on sait qu’ils ont un impact sur les méningiomes, à savoir NF2, TRAF7, KLF4, SMO, AKT1, le promoteur TERT, ARID, SUFU et PIK3CA, a été réalisé selon les méthodes publiées précédemment (14). Les librairies ont été générées à partir d’un panel d’enrichissement et séquencées sur un Illumina NextSeq 500 en mode fin de paires (12). Toutes les variations génétiques de l’exome ou du quasi exome (site d’épissage) ont été incluses, tandis que les séquences d’intron, à l’exception du promoteur TERT, et les polymorphismes dont l’incidence est >1/100 000 dans les bases de données ont été exclus. L’ADN germinal n’était pas disponible. Variants mononucléotidiques et les petites insertions/délétions restantes après ces critères de filtrage sont par la suite appelés « mutation » dans le texte. Le génotype de la mutation TRAKLS a été défini par la présence d’au moins l’une des mutations suivantes : TRAF7, AKT1, KLF4, ou/et SMO (10). Les mutations du promoteur TERT C228T et C250T ont été combinées dans un seul groupe. En outre, les mutations ARID1A, ARID1B et ARID2 ont été combinées dans le groupe de mutation ARID. Voir le tableau S1 pour des informations détaillées sur les mutations exactes. Les données sources du présent manuscrit ne sont pas accessibles au public.

2.3 | Analyse statistique

Les classes de méthylation ont été définies à l’aide d’une classification non supervisée. Il est important de noter que les classes étaient disponibles dans une publication précédente et non pas nouvellement définies (14). Le test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer les différences entre les groupes dans les variables catégorielles. La survie sans progression (SSP) a été définie comme le nombre de mois écoulés entre la chirurgie du méningiome et le diagnostic radiologique de progression/récidive ou le décès, selon la première éventualité. Les patients ont été censurés à la dernière information sur la progression. La survie globale (SG) a été définie comme le temps jusqu’au décès. Les patients ont été censurés à la dernière information sur la survie. La distribution des temps de survie a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier et le test du log-rank a été utilisé pour comparer les groupes. Le modèle des risques proportionnels de Cox a été pour l’analyse univariable et multivariable de la SSP et de la SG. Pour chaque mutation, un modèle multivariable séparé de Cox a été ajusté en tenant compte du grade OMS, de l’âge, du sexe et du groupe de méthylation. La correction de Firth a été utilisée en cas de séparation complète. L’indice de concordance de Harrell (c-index) a été utilisé pour évaluer la discrimination prédictive. Les valeurs de 0,05 ou moins ont été considérées comme significatives. En raison de la conception exploratoire et génératrice d’hypothèses de la présente étude, aucun ajustement pour les tests multiples n’a été appliqué (18).

3 | RÉSULTATS

3.1 | Caractéristiques des patients

Cent vingt-six spécimens de méningiomes de 126 patients [94/126 (74,6 %) femmes] dont l’âge médian était de 59 ans (intervalle 6-86 ans) au moment de la chirurgie du méningiome étaient disponibles pour l’analyse. La SSP médiane était de 27 mois avec 32 événements. Pour la SG, la durée médiane du suivi était de 101 mois avec 27 décès et un taux de survie à 5 ans de 83%. Sur 39 patients présentant un méningiome de grade 2 selon l’OMS, 27/39 (69,2%) présentaient un méningiome atypique et 12/39 (30,7%) présentaient d’autres types rares de méningiomes de grade II de l’OMS. La SSP (p = 0,890) et la SG (p = 0,150) ne différaient pas entre les méningiomes atypiques et les autres types rares de méningiomes de grade OMS II.

Le tableau 1 énumère les autres caractéristiques des patients.

3.2 | Présence de mutations pertinentes pour le méningiome

Quatre-vingt-dix des 126 spécimens de méningiomes (71,4%) présentaient au moins une mutation pertinente pour le méningiome, tandis qu’aucune mutation n’a pu être détectée dans 36/126 (28,6%) spécimens de méningiomes. Les gènes les plus fréquemment affectés étaient NF2 (39/126 ; 30,9%) et TRAF7 (39/126 ; 30,9%), suivis par KLF4 (25/126 ; 19,8%) et l’un des gènes ARID (18/126 ; 14,3 %). Les mutations des gènes AKT1 (6/126 ; 4,8 %), du promoteur TERT (4/126 ; 3,2 %), SUFU (2/126 ; 1,6 %) et PIK3CA (1/126 ; 0,8 %) n’ont toutefois été observées que rarement. Les mutations SMO étaient absentes de la cohorte analysée (figure 1A).

Deux mutations ou plus ont été mises en évidence dans 40/126 (31,7%) spécimens de méningiomes. En raison de l’absence de mutations SMO, nous n’avons inclus que les patients présentant l’une des mutations suivantes dans le génotype de la mutation TRAKL : TRAF7, AKT1, KLF4 (10). Le génotype de la mutation TRAKL a été mis en évidence dans 42/126 (33,3 %). La cooccurrence des mutations TRAF4 et de KLF4 était la combinaison la plus fréquemment observée car tous les patients présentant des mutations de KLF4 présentaient également une mutation TRAF4 (p < 0,001). Les mutations NF2 étaient presque mutuellement exclusives avec le génotype de la mutation TRAKL, car un seul patient présentait un chevauchement (p < 0,001).

TABLE 1 Caractéristique des patients

Caractéristique                                                                      Cohorte entière (n = 126)

n                                             %

Age du diagnostic, années (étendue)                                          59.0 (6–86)

Genre

Homme                                                                                  32                                            25.4

Femme                                                                                   94                                           74.6

Histologie

Méningiome anaplasique                                                   25                                            19.8

Méningiome atypique                                                         36                                            28.6

Méningiome choroïde                                                         12                                           9.5

Méningiome sécrétoire                                                       24                                            19.0

Méningiome rhabdoïde                                                       1                                              0.8

Méningiome psammomateux                                           21                                            16.7

Méningiome microkystique                                                3                                              2.4

Méningiome transitionnel                                                   4                                              3.2

Classification OMS

I                                                                                             52                                           41.3

II                                                                                            48                                            38.1

III                                                                                           26                                            20.6

Localisation

Convexité                                                                               10                                            7.9

Basale                                                                                     28                                            22.2

Frontale                                                                                  21                                            16.7

Occipital                                                                                 3                                              2.4

Fosse postérieure                                                                 6                                              4.8

Pariétal                                                                                   3                                              2.4

Temporal                                                                                3                                              2.4

Spinal                                                                                     10                                            7.9

Manquant                                                                              42                                            33.3

Progression/décès (événements SSP)

Oui                                                                                         32                                            25.3

Non                                                                                        94                                            74.6

Survie médiane sans progression,

mois (étendue)

27 (13–36)

En vie lors du dernier suivi

Oui                                                                                         99                                            78.6

Non                                                                                        27                                            21.4

Survie médiane depuis la chirurgie du méningiome                     101 (90-112)

mois (étendue)

3.3 | Corrélation entre les mutations pertinentes pour le méningiome et les classes de méthylation

La présence de mutations pertinentes pour les méningiomes a été mise en corrélation avec les classes de méthylation comme décrit précédemment (14). La fréquence des classes de méthylation dans la cohorte actuelle est présentée dans le tableau 2 et la figure 1B.

Le génotype de la mutation TRAKL est significativement plus fréquemment observé dans les CM bénins (62,5%) que dans les CM intermédiaires (4,5%) ou malignes (0 % ; p < 0,001). Les mutations de KLF4 et de TRAF7 étaient également plus fréquentes dans les CM bénignes (39,1 % ; 59,4 %) que dans les CM intermédiaires (0 % ; 2,3 %) ou les CM malignes (0 % ; 0% ; p < 0.001). Par conséquent, le génotype de la mutation TRAKL était plus fréquent dans les CM bénins (62,5 %) que dans les CM intermédiaires (4,5 %) ou malignes (0 % ; p < 0,001). Les mutations NF2 étaient significativement plus fréquemment observées dans les CM malignes (50,0 %) que dans les CM bénins (18,8%) et intermédiaires (40,9% ; p < 0,001). De plus, les mutations du promoteur TERT ont été plus fréquemment observées dans les CM malignes (11,1 %) que dans les CM bénins (0 %) et les CM intermédiaires (4,5 % ; p < 0.04). Aucune association significative avec les CM et AKT1, le génotype de la mutation ARID, PIK3CA ou la mutation SUFU n’a été observée (p > 0,05).

3.4 | Corrélation des mutations pertinentes du méningiome et de la classe de méthylation, d’une part, et la survie sans progression et la survie globale, d’autre part

Toutes les mutations pertinentes pour le méningiome ayant une prévalence suffisante ont été testées pour leur association avec la survie sans progression et la survie globale. Dans l’analyse univariable la présence d’une mutation de TRAF7 et de KLF4 ainsi que le génotype de la mutation TRAKL ont été associés à un meilleur pronostic de SSP et SG à 5 ans d’au moins 90 % et 95 %, respectivement (p < 0,05 ; tableaux 3 et 4 ; figures 2A-C et 3A-C).

La mutation du promoteur de NF2 et de TERT a été associée à une détérioration de la SSP et du pronostic de la SG, avec une SSP médiane de 29 et 5 mois, et des taux de SG à 5 ans de 63 % et 25 % (p < 0,05 ; tableaux 3 et 4 ; figures 2D,E et 3D,E). Les classes de méthylation, le classement de l’OMS et l’âge au moment du diagnostic étaient associés à la SSP et à la SG (figures 2F et 3F ; p < 0,05).

Le groupe de méthylation a montré une meilleure discrimination pronostique pour la SSP et la SG (c-index 0,77/0,75) que chacune des mutations individuelles (c-index 0,63/0,68 ; tableaux 3 et 4). En outre, le groupe de méthylation a montré une meilleure discrimination pronostique pour la SSP qu’un modèle basé sur le panel de séquençage (TRAKL, NF2, TERT ; c-index 0,69 ; p = 0,052) mais pas pour la SG (c-index 0,74 ; p > 0,05 ; tableaux 3 et 4). Par rapport à la classification de l’OMS, le groupe de méthylation a montré un meilleur pronostic pour la SSP (0,77 vs. 0,69 ; p = 0,055) mais pas pour la SG (0,75 vs. 0,76 ; p > 0,05 ; tableaux 3 et 4). Dans l’analyse multivariable seule la mutation du promoteur de TERT (HR 4,34 ; IC à 95 % 1,08-17,42 ; p = 0,04) mais aucune des autres mutations individuelles n’est restée un facteur pronostique indépendant de la SSP après ajustement pour l’âge, le sexe, le CM et le grade OMS. En outre, aucune des mutations individuelles n’est restée un facteur pronostique indépendant pour la SG après ajustement en fonction de l’âge, du sexe, de l’indice CM et du grade OMS (p > 0,05). En revanche, CM est toujours resté un facteur pronostique significatif pour la SSP et la SG (p < 0,05).

TABLE 2 Classe de méthylation et présence de mutations pertinentes pour le méningiome

Cohorte entière (n = 126)

n                             %

Classe de méthylation

CM bénin                                                               64                            51

CM intermédiaire                                                44                            35

CM malin                                                               18                            14

Mutations pertinentes pour le méningiome

NF2                                                                        39                            30.9

TRAF7                                                                   39                            30.9

KLF4                                                                     25                            19.8

ARID                                                                     18                            14.3

AKT1                                                                     6                              4.8

Promoteur de TERT                                           4                              3.2

PIK3CA                                                                  1                              0.8

SUFU                                                                      2                              1.6

SMO                                                                       0                              0

 TABLE 3 Analyse de régression univariée e Cox et c-index pour la survie sans progression

Rapport de risque   95% CI                    Valeur p  c-index    valeur p pour comparaison avec CM

Classe de méthylation                                                                                                              0.77

Bénin                                       Référence

Intermédiaire                       6.25                        1.92–10.76             <0.001

Malin                                   22.94                       7.45–70.63              <0.001

KLF4                                     0.11                         0.01–0.81                0.03         0.57         <0.001

TRAF7                                  0.20                         0.06–0.64                0.001       0.62         <0.001

NF2                                       1.98                         0.98–3.99                0.06         0.59         <0.001

Promoteur de TERT          12.13                       3.32–44.30              <0.001     0.55         <0.001

Génotype TRAKL                0.19                         0.06–0.63                0.01         0.63         <0.001

ARID mutation                    0.97                         0.37–2.85                0.95         0.52         <0.001

AKT1                                      1.60                         0.01–12.35              0.76         0.51         <0.001

Panel (TRAKL + NF2 + TERT)                                                                               0.68         0.052

Age (par augmentation 10 ans)  1.36                         1.00–1.85                0.049       0.63         0.03

Classification OMS                                                                                                 0.69         0.055

I                                              Référence

II                                             1.07                         0.40–2.85                0.90

II                                             4.71                         2.01–11.06              <0.001

TABLE 4 Analyse de régression univariée de Cox et c-index pour la survie globaCM

Rapport de risque    95% CI                   Valeur p  c-index    valeur p pour comparaison avec CM

Classe de méthylation                                                                              0.75

Bénin                       Référence

Intermédiaire            4.80                         1.56–14.79              0.01

Malin                       13.26                       4.15–42.42              <0.001

KLF4                       0.15                         0.02–1.10                0.06         0.58         <0.001

TRAF7                    0.08                         0.01–0.63                0.016       0.64         0.003

NF2                         4.67                         2.09–10.44              <0.001     0.68         0.23

Promoteur TERT      5.45                         1.62–18.33              0.01         0.55         <0.001

Génotype TRAKL    0.08                         0.01–0.63                0.01         0.65         0.01

Mutation ARID        1.03                         0.36–3.00                0.95         0.50         <0.001

AKT1                      0.44                         0.00–3.12                0.51         0.52         <0.001

Panel (TRANKL

+NF2+TERT)                                                                                         0.74         0.86

Age (par tranche 10

ans d’augmentation) 1.94                         1.36–2.76                <0.001     0.71         0.53

Classification OMS                                                                                 0.76         0.90

I                              Référence

II                             3.03                         0.82–11.24              0.10

II                             15.04                       4.32–54.39              <0.001

Voir figure 1,2 et 3 dans le document original.

4 | DISCUSSION

Les méningiomes peuvent être un défi clinique dans la neuro-oncologie moderne, car la sélection des patients est essentielle pour la planification d’un traitement personnalisé et adapté au risque. Ici, nous validons que des sous-groupes pronostiques distincts peuvent être définis par la présence de mutations moléculaires pilotes et de classes de méthylation (14). Les futurs essais cliniques de traitement devraient prendre en compte l’inclusion d’informations moléculaires afin d’étudier le potentiel thérapeutique dans des sous-groupes distincts de méningiomes.

Des mutations pertinentes pour le méningiome étaient présentes dans 90/126 (71,4%) spécimens, y compris NF2, TRAF7, KLF4, SMO, AKT1, le promoteur TERT, ARID, SUFU et des mutations PIK3CA dans des fréquences similaires à celles des études précédentes (6, 11, 12, 14, 19-21). En accord avec les publications précédentes, nous avons pu valider le chevauchement de certaines mutations pertinentes pour les méningiomes telles que AKT1 et KLF4 avec les mutations de TRAF7 (19, 21). La mutation TRAKLS ainsi que les mutations du promoteur de TERT, de KLF4 et de TRAF7 ont présenté dans notre cohorte une association statiquement significative avec le pronostic de survie, comme cela a été dans des cohortes indépendantes précédentes (10-12). Une étude récente de 469 méningiomes a suggéré un taux de récidive 22x plus élevé dans les sous-groupes agressifs (NF2, PI3K, HH, TRAF7) par rapport à d’autres (KLF4, POLR2A, SMARCB1) (22). En outre, il a été démontré que les mutations de KLF4K entraînent une régulation accrue des voies HIF en tant que nouvelle thérapie potentielle thérapeutiques (23). La présente cohorte a également fourni la forte association précédemment décrite entre les mutations KLF4/TRAF7 et le sous-type sécrétoire, tandis que l’association entre les mutations de AKT1 ou SMO avec la localisation à la base du crâne et l’histologie méningothéliale n’était pas significative dans notre série, peut-être en raison du nombre limité de cas affectés. Il est important de noter qu’un panel complet de mutations est nécessaire pour déterminer des sous-groupes génétiques distincts de méningiome, car certains chevauchements existent mais sont rarement mutuellement exclusifs dans une cohorte contenant des méningiomes de grade I à III de l’OMS (6, 10-12). De plus, nous avons pu valider que les classes de méthylation sont significativement corrélées avec la présence de mutations spécifiques aux méningiomes, ainsi qu’avec des caractéristiques cliniques, dont la survie sans progression (14). En effet, l’analyse des classes de méthylation constitue une méthode prometteuse pour le diagnostic des tumeurs du cerveau en plus de l’analyse histologique de routine, car elle pourrait révéler certaines altérations moléculaires importantes pour le pronostic (24). Comme prévu, le grade de l’OMS était également associé à la durée de survie dans notre cohorte, soulignant ainsi l’importance des caractéristiques histologiques pour le pronostic pour l’évaluation pronostique. Cependant, la cooccurrence de plusieurs caractéristiques histologiques dans un même spécimen peut introduire un biais et des inexactitudes (4, 25). En effet, il a été récemment démontré que la classification de l’OMS souffre d’une reproductibilité inter-observateur sous-optimale et d’un faible effet pronostique dans les méningiomes de grade supérieur (26). L’analyse génétique et épigénétique pourrait aider à donner une évaluation pronostique plus objective, fiable et reproductive (5, 14).

Nous avons sélectionné les méningiomes de haut grade (OMS II et III) ainsi que des sous-types histologiques moins fréquents car l’impact de la radiothérapie adjuvante est particulièrement controversé dans cette cohorte avec des taux élevés de récidive, allant jusqu’à 39%-58% (1, 4). L’étude ROAM/ EORTC-1308 cherche actuellement à déterminer si une radiothérapie adjuvante précoce réduit le risque de récidive tumorale après une résection chirurgicale complète d’un méningiome atypique (17). La classification OMS des méningiomes fait actuellement l’objet de discussions en raison du large éventail de comportement clinique observés des méningiomes de grade I et II de l’OMS (1). Par conséquent, l’expansion du travail de pronostic semble d’un intérêt particulier afin de fournir une stratification basée sur un marqueur moléculaire dans les futurs essais cliniques. En effet, les caractéristiques moléculaires incluant les mutations de méningiomes pertinents et les classes de méthylation pourraient être utilisées dans de futurs essais pour redéfinir les populations de patients présentant un risque particulier de récidive locale et permettre un risque dans le méningiome afin d’éviter à la fois le sur- et le sous-traitement dans un contexte personnalisé (5).

Bien que nous ayons pu valider l’importance de mutations pertinentes pour le méningiome et leur association avec les classes de méthylation et les temps de survie, notre ensemble de données doit faire face à certaines limites. Une limitation considérable est certainement que nous n’avons pas pu prédéfinir la progression/récidive de manière uniforme. Les données sur la progression ont été récupérées par un examen rétrospectif des dossiers et une réévaluation centrale de la neuro-imagerie n’était pas possible. En raison de la réalisation fréquente d’images IRM en dehors du centre, seule la déclaration écrite était disponible, l’IRM originale n’était pas disponible et, par conséquent, les lignes directrices d’évaluation de la réponse n’ont pas pu être appliquées (27). Cependant, nos données de survie bénéficient de l’adhésion élevée des patients dans nos centres, car aucun patient n’a été perdu de vue.

Néanmoins, nous avons voulu contribuer à la clarification du rôle des mutations de TRAKLS et de les comparer avec les résultats précédents sur la corrélation entre des classes de méthylation définies et des mutations pertinentes pour le méningiome. Ici, nous avons pu valider le rôle des mutations TRAKLS comme étant corrélées avec le résultat dans notre grand ensemble de données indépendant, mais aussi détecter le rôle pronostique supérieur des CM. Ainsi, les données soutiennent la base du concept de diagnostic « intégré » tel que proposé dans la révision des classifications de l’OMS 2016 pour les tumeurs du SNC, également pour le méningiome (4). Ces résultats viennent s’ajouter aux études précédentes suggérant que le schéma de méthylation de l’ADN comme prédicteur de l’issue des méningiomes (15, 28, 29). Sur la base de l’ensemble des découvertes publiées précédemment, nous avons été en mesure de stratifier six groupes biologiques (CM ben-1, 2, 3, int-A, B, mal) et trois CM cliniques combinés (bénin, intermédiaire, malin) (14). En outre, contrairement aux études précédentes, nous avons pu corréler des altérations génétiques aux profils de méthylation particuliers, ce qui nous a permis d’avoir un aperçu plus complet des altérations moléculaires à l’origine de la récurrence des méningiomes. Néanmoins, d’autres études sont nécessaires pour examiner la valeur des classes de mutation ou de méthylation pertinentes pour les méningiomes comme facteur de stratification dans les essais cliniques prospectifs.

En conclusion, nous avons été en mesure de valider l’impact pronostique ainsi que la corrélation avec les caractéristiques cliniques des mutations les plus fréquentes pertinentes pour le méningiome, et corrélé ces marqueurs avec les classes de méthylation, ce qui pourrait être utilisé dans de futurs essais cliniques pour la stratification des patients.

REMERCIEMENTS

Nous remercions Astrid Kovanda pour son aide dans l’attribution des données cliniques et Maximilian Mair pour son aide dans la préparation du manuscrit. Le manuscrit a été soutenu par le budget de recherche de l’Université médicale de Vienne et de l’Université de Heidelberg, par l’Aide allemande contre le cancer (70112956 et 70110983) et par le projet  » Translational Neuropathology  » de la Else Kröner Fresenius Stiftung (EKFS) et le Projet « Neuropathologie translationnelle des méningiomes » (2015_A60). FS est membre du Else Kröner Excellence Programm de l’Else Kröner-Fresenius Stiftung (EKFS).

CONFLIT D’INTÉRÊT

Anna Sophie Berghoff bénéficie d’un soutien à la recherche de la part de Daiichi Sankyo et des honoraires pour des conférences, des consultations, ou la participation à un conseil consultatif de Roche Bristol-Meyers Squibb, Merck, Daiichi Sankyo, ainsi qu’une aide au voyage de Roche, Amgen et AbbVie. Matthias Preusser a reçu des honoraires pour des conférences, consultation, ou participation à un conseil consultatif de la part des sociétés à but lucratif suivantes : Bayer, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Gerson Lehrman Group (GLG), CMC Contrast, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Roche, BMJ Journals, MedMedia, Astra Zeneca, AbbVie, Lilly, Medahead, Daiichi Sankyo, Sanofi, Merck Sharp & Dome, Tocagen. & Dome, Tocagen. Les entreprises à but lucratif suivantes ont soutenu des essais cliniques et des recherches sous contrat menées par Matthias Preusseer avec des paiements effectués à son institution : Böhringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Roche, Daiichi Sankyo, Merck Sharp & Dome, Novocure, GlaxoSmithKline, AbbVie. Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêt concernant cette publication publication. FS : Speakers’ bureau Illumina, Agilent, Medac, SAB AbbVie.

CONTRIBUTIONS DES AUTEURS

Anna S. Berghoff : conception de l’étude, collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du rapport. Thomas Hielscher : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Gerda Ricken : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Julia Furtner : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Daniel Schrimpf : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Georg Widhalm : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Ursula Rajky : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Christine Marosi : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Johannes A. Hainfellner : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Andreas von Deimling : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Felix Sahm : conception de l’étude, collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Matthias Preusser : conception de l’étude, collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit.

DÉCLARATION DE DISPONIBILITÉ DES DONNÉES

Les données sont disponibles sur demande auprès de l’auteur correspondant demande.

ORCID

Anna S. Berghoff https://orcid.org/0000-0001-9379-6797

Matthias Preusser https://orcid.org/0000-0003-3541-2315

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INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES

Des informations complémentaires sont disponibles en ligne dans la section « Informations complémentaires ».

Tableau S1 Informations détaillées des mutations exactes dans la cohorte de méningiomes analysée

Comment citer cet article : Berghoff AS, Hielscher T, Ricken G, et al. Prognostic impact of genetic alterations and methylation classes in meningioma.

Brain Pathology. 2022;32:e12970. https://doi.org/10.1111/bpa.12970

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