Impact pronostique des altérations génétiques et des classes de méthylation dans les méningiomes
Anna S. Berghoff1 | Thomas Hielscher2 | Gerda Ricken3 | Julia Furtner4 |
Daniel Schrimpf5,6 | Georg Widhalm7 | Ursula Rajky1 | Christine Marosi1 |
Johannes A. Hainfellner3 | Andreas von Deimling5,6 | Felix Sahm5,6 | Matthias Preusser1
1Division of Oncology, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
2Division of Biostatistics, German Cancer Research Center (DKFZ, Heidelberg, Germany
3Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
4Department of Biomedical Imaging and Image-guided Therapy, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
5Clinical Cooperation Unit Neuropathology, German Cancer Consortium, German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany
6Department of Neuropathology, Institute of Pathology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany
7Department of Neurosurgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
Correspondence
Matthias Preusser, Division of Oncology, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, Vienna 1090, Austria.
Email: Matthias.preusser@meduniwien.
ac.at
Funding information
Else Kröner Fresenius Stiftung; Deutsche
Krebshilfe, Grant/Award Number:
70112956 and 70110983
Résumé
Les méningiomes sont classés en fonction de leurs caractéristiques histologiques, mais les caractéristiques génétiques et épigénétiques apparaissent comme des biomarqueurs pertinents pour la prédiction des résultats et peuvent compléter l’évaluation histomorphologique.
Nous avons étudié les mutations pertinentes pour les méningiomes, leur corrélation avec les groupes de méthylation de l’ADN et la durée de survie des patients. Des échantillons fixés au formol et inclus en paraffine de 126 patients atteints de méningiomes (grade I de l’OMS 52/126 ; 41,3% ; grade II de l’OMS : 48/126 ; 38,1% ; grade III de l’OMS : 26/126 ; 20,6%) ont été étudiés.
Nous avons analysé les mutations NF2, TRAF7, KLF4, ARID, SMO, AKT, promoteur de TERT, PIK3CA et SUFU en utilisant le séquençage de panel et les avons corrélées aux classes de méthylation (CM) de l’ADN déterminées à l’aide de 850k EPIC arrays. Le génotype de la mutation TRAKL a été caractérisé par la présence de l’une des mutations suivantes : TRAF7, AKT1 et KLF4. Les données de survie, y compris la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG), ont été extraites de l’examen des dossiers.
Des mutations ont été mises en évidence dans 90/126 (71,4%) spécimens, les mutations les plus fréquentes étant celles de NF2 (39/126 ; 31,0%), TRAF7 (39/126 ; 31,0%) et KLF4 (25/126 ; 19,8%). Deux mutations ou plus ont été observées dans 35/126 (27,8%) spécimens.
Alors que TRAKL était principalement trouvé dans les CM bénins, NF2 était associé aux CM malins (p < 0,05). Le génotype de la mutation de TRAF7, KLF4 et TRAKL était associé à une amélioration de la SSP et de la SG (p < 0,05). La méthylation du promoteur de TERT, les MC intermédiaires et malins ont été associés à une diminution de la SSP et de la SG (p < 0,05).
Le groupe de méthylation a montré une meilleure discrimination pronostique pour la SSP et la SG (c-index 0,77/0,75) que chacune des mutations individuelles (c-index 0,63/0,68).
Dans une analyse multivariée corrigeant l’âge, le sexe, le CM et le grade OMS, aucune des mutations individuelles, à l’exception de TERT, n’est restée un facteur pronostique significatif indépendant pour la SSP.
Le profilage moléculaire comprenant l’analyse mutationnelle et la classification de la méthylation de l’ADN peut faciliter une évaluation pronostique plus précise et l’identification de cibles potentielles pour une thérapie personnalisée chez les patients atteints de méningiome.
MOTS CLÉS
méningiome, classes de méthylation, mutation, pronostic
1 | INTRODUCTION
Les méningiomes sont les tumeurs intracrâniennes primaires les plus courantes. Bien que la majorité des cas aient une évolution clinique bénigne, des cas agressifs avec une survie globale altérée existent et nécessitent une adaptation de l’approche thérapeutique (1).
Les difficultés diagnostiques sont fréquentes dans les méningiomes car la diversité des caractéristiques histologiques et du comportement biologique est une caractéristique clé. Différents modèles histologiques peuvent coexister au sein d’un même échantillon, remettant en cause l’interprétation diagnostique et l’évaluation pronostique qui en résulte comme base des approches thérapeutiques (2, 3).
Dans l’ensemble, l’édition actuelle de la classification de l’OMS définit 15 sous-types de méningiomes différents :
– 9 variantes de méningiomes de grade I de l’OMS qui sont en moyenne associés à un taux de croissance lent et à un comportement biologique bénin ;
– 3 variantes histologiques de méningiomes de grade II de l’OMS, caractérisées par un risque accru de récidive ;
– 3 variantes histologiques de méningiome de grade III de l’OMS, qui sont associés à une évolution clinique agressive et à des taux de récidive élevés (4).
Si le rôle pronostique de la classification de l’OMS pour la prédiction des résultats est évident sur une base de cohorte, les patients individuels peuvent avoir une évolution clinique divergente de la classification. Il est important de noter que le grade de l’OMS est actuellement la base des décisions thérapeutiques post-neurochirurgicales : une radiothérapie supplémentaire peut être envisagée pour les méningiomes de grade plus élevé afin de prévenir une récidive locale (1).
Cependant, la radiation adjuvante est associée à des effets secondaires et ne doit être appliquée que si un risque de progression cliniquement pertinent existe. Récemment, plusieurs études distinctes ont identifié des altérations génétiques associées à l’évolution clinique des méningiomes comme base pour une évaluation diagnostique plus précise (5).
Des mutations simples d’AKT1, TRAF7, KLF4 et SMO ainsi que le génotype de mutation TRAKLS (défini par la présence de l’un des éléments suivants : SMO, AKT1, KLF4, TRAF7 ou une combinaison de AKT1/TRAF7 ou KLF4/ TRAF7) se sont avérées être associée à des facteurs cliniques et se produisent généralement dans les méningiomes de grade I de l’OMS (6, 7). Alors que les mutations d’AKT1 et de SMO sont associées à une survie sans progression plutôt altérée dans certaines études (8, 9), une étude portant sur le génotype complet de la mutation TRAKLS a montré qu’elles étaient associées à une survie sans progression favorable (10).
Les méningiomes avec NF2 mutant sont plus susceptibles d’être atypiques que les méningiomes du groupe TRAKLS (7, 8, 11). En outre, l’incidence de mutations du promoteur de TERT s’est avérée être plus élevée dans les méningiomes récurrents et de grade plus élevé, ainsi qu’associée à une survie sans progression plus courte (12, 13). Récemment, ces aberrations génétiques ont été mises en corrélation avec des classes de méthylation (CM) et une méthode de classification des tumeurs basée sur la méthylation comme base pour le diagnostic et le traitement futurs des méningiomes a été proposée (14-16). Ici, nous avons étudié la corrélation entre les mutations pertinentes pour les méningiomes avec les CM et l’évolution clinique dans une série rétrospective de méningiomes.
Points clés
– Les méningiomes sont hétérogènes en termes de pronostic, même au sein d’un grade OMS donné, nécessitant une approche thérapeutique adaptée au pronostic.
– Des marqueurs moléculaires ont été suggérés pour améliorer la précision de la prédiction du résultat, mais le nombre d’études sur la méthylation de l’ADN est encore limité et les rapports sur le rôle pronostique des mutations sont contradictoires.
– Nous validons l’association des mutations pertinentes pour les méningiomes ainsi que les classes de méthylation avec les paramètres cliniques.
– Les classes de méthylation, TRAF7, KLF4, NF2, mutations du promoteur de TERT, et le type de mutation de TRAKL ont été associés à la survie sans progression.
– Afin d’évaluer la puissance des marqueurs proposés jusqu’à présent, nous avons enrichi notre cohorte, d’une part, pour les méningiomes de haut grade méningiome (grade OMS II et III), car l’impact de la radiothérapie adjuvante est particulièrement controversé dans ces cas, et d’autre part, pour les sous-types de grade I de l’OMS susceptibles d’héberger le génotype de la mutation TRAKLS.
2 | MÉTHODES
2.1 | Cohorte de patients
Les patients avec un diagnostic de méningiome prouvé histologiquement ont été identifiés à partir de la Neuro-Biobank, Institut de Neurologie, Université Médicale de Vienne. Nous avons enrichi notre cohorte, d’une part, pour les méningiomes de haut grade (grade II et III de l’OMS) car l’impact de la radiothérapie adjuvante est particulièrement controversé parmi ceux-ci, et d’autre part, pour les sous-types de grade I de l’OMS susceptibles d’héberger le génotype de la mutation TRAKLS (6, 7, 17).
Tous les spécimens ont été examinés par un neuropathologiste certifié pour confirmer le diagnostic histologique. Les échantillons fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) ont été examinés macroscopiquement pour une quantité suffisante et au microscope pour le contenu en cellules tumorales. Les données cliniques, y compris le diagnostic histologique, le classement de l’OMS, la progression et les durées de survie ont été récupérées par examen des dossiers.
La progression/ récidive a été définie sur la base du rapport écrit du consultant en radiologie et documenté dans le dossier du patient. La réévaluation des images par résonance magnétique (IRM) n’a pas été possible car la plupart des patients ont reçu l’IRM crânienne en dehors du centre. La remise en scène crânienne a été effectuée 3 mois après l’intervention chirurgicale, suivie d’une autre IRM 6 mois plus tard, puis d’une IRM par an sauf en cas d’apparition de symptômes. Si aucune récidive ou progression n’est évidente après 5 ans, l’intervalle entre les stades est porté à 2 ans. Seuls les patients ayant un suivi complet ont été inclus.
L’étude a été approuvée par le comité d’éthique local de l’Université de médecine de Vienne avec le numéro d’approbation 078/2004.
2.2 | Classes de méthylation et séquençage du panel
L’analyse de méthylation à l’aide des résultats de l’EPIC 850k (Illumina, San Diego, CA, USA) était disponible à partir d’une analyse précédente et a été réalisée comme décrit (14). En outre, le séquençage du panel pour les gènes dont on sait qu’ils ont un impact sur les méningiomes, à savoir NF2, TRAF7, KLF4, SMO, AKT1, le promoteur TERT, ARID, SUFU et PIK3CA, a été réalisé selon les méthodes publiées précédemment (14). Les librairies ont été générées à partir d’un panel d’enrichissement et séquencées sur un Illumina NextSeq 500 en mode fin de paires (12). Toutes les variations génétiques de l’exome ou du quasi exome (site d’épissage) ont été incluses, tandis que les séquences d’intron, à l’exception du promoteur TERT, et les polymorphismes dont l’incidence est >1/100 000 dans les bases de données ont été exclus. L’ADN germinal n’était pas disponible. Variants mononucléotidiques et les petites insertions/délétions restantes après ces critères de filtrage sont par la suite appelés “mutation” dans le texte. Le génotype de la mutation TRAKLS a été défini par la présence d’au moins l’une des mutations suivantes : TRAF7, AKT1, KLF4, ou/et SMO (10). Les mutations du promoteur TERT C228T et C250T ont été combinées dans un seul groupe. En outre, les mutations ARID1A, ARID1B et ARID2 ont été combinées dans le groupe de mutation ARID. Voir le tableau S1 pour des informations détaillées sur les mutations exactes. Les données sources du présent manuscrit ne sont pas accessibles au public.
2.3 | Analyse statistique
Les classes de méthylation ont été définies à l’aide d’une classification non supervisée. Il est important de noter que les classes étaient disponibles dans une publication précédente et non pas nouvellement définies (14). Le test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer les différences entre les groupes dans les variables catégorielles. La survie sans progression (SSP) a été définie comme le nombre de mois écoulés entre la chirurgie du méningiome et le diagnostic radiologique de progression/récidive ou le décès, selon la première éventualité. Les patients ont été censurés à la dernière information sur la progression. La survie globale (SG) a été définie comme le temps jusqu’au décès. Les patients ont été censurés à la dernière information sur la survie. La distribution des temps de survie a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier et le test du log-rank a été utilisé pour comparer les groupes. Le modèle des risques proportionnels de Cox a été pour l’analyse univariable et multivariable de la SSP et de la SG. Pour chaque mutation, un modèle multivariable séparé de Cox a été ajusté en tenant compte du grade OMS, de l’âge, du sexe et du groupe de méthylation. La correction de Firth a été utilisée en cas de séparation complète. L’indice de concordance de Harrell (c-index) a été utilisé pour évaluer la discrimination prédictive. Les valeurs de 0,05 ou moins ont été considérées comme significatives. En raison de la conception exploratoire et génératrice d’hypothèses de la présente étude, aucun ajustement pour les tests multiples n’a été appliqué (18).
3 | RÉSULTATS
3.1 | Caractéristiques des patients
Cent vingt-six spécimens de méningiomes de 126 patients [94/126 (74,6 %) femmes] dont l’âge médian était de 59 ans (intervalle 6-86 ans) au moment de la chirurgie du méningiome étaient disponibles pour l’analyse. La SSP médiane était de 27 mois avec 32 événements. Pour la SG, la durée médiane du suivi était de 101 mois avec 27 décès et un taux de survie à 5 ans de 83%. Sur 39 patients présentant un méningiome de grade 2 selon l’OMS, 27/39 (69,2%) présentaient un méningiome atypique et 12/39 (30,7%) présentaient d’autres types rares de méningiomes de grade II de l’OMS. La SSP (p = 0,890) et la SG (p = 0,150) ne différaient pas entre les méningiomes atypiques et les autres types rares de méningiomes de grade OMS II.
Le tableau 1 énumère les autres caractéristiques des patients.
3.2 | Présence de mutations pertinentes pour le méningiome
Quatre-vingt-dix des 126 spécimens de méningiomes (71,4%) présentaient au moins une mutation pertinente pour le méningiome, tandis qu’aucune mutation n’a pu être détectée dans 36/126 (28,6%) spécimens de méningiomes. Les gènes les plus fréquemment affectés étaient NF2 (39/126 ; 30,9%) et TRAF7 (39/126 ; 30,9%), suivis par KLF4 (25/126 ; 19,8%) et l’un des gènes ARID (18/126 ; 14,3 %). Les mutations des gènes AKT1 (6/126 ; 4,8 %), du promoteur TERT (4/126 ; 3,2 %), SUFU (2/126 ; 1,6 %) et PIK3CA (1/126 ; 0,8 %) n’ont toutefois été observées que rarement. Les mutations SMO étaient absentes de la cohorte analysée (figure 1A).
Deux mutations ou plus ont été mises en évidence dans 40/126 (31,7%) spécimens de méningiomes. En raison de l’absence de mutations SMO, nous n’avons inclus que les patients présentant l’une des mutations suivantes dans le génotype de la mutation TRAKL : TRAF7, AKT1, KLF4 (10). Le génotype de la mutation TRAKL a été mis en évidence dans 42/126 (33,3 %). La cooccurrence des mutations TRAF4 et de KLF4 était la combinaison la plus fréquemment observée car tous les patients présentant des mutations de KLF4 présentaient également une mutation TRAF4 (p < 0,001). Les mutations NF2 étaient presque mutuellement exclusives avec le génotype de la mutation TRAKL, car un seul patient présentait un chevauchement (p < 0,001).
TABLE 1 Caractéristique des patients
Caractéristique Cohorte entière (n = 126)
n %
Age du diagnostic, années (étendue) 59.0 (6–86)
Genre
Homme 32 25.4
Femme 94 74.6
Histologie
Méningiome anaplasique 25 19.8
Méningiome atypique 36 28.6
Méningiome choroïde 12 9.5
Méningiome sécrétoire 24 19.0
Méningiome rhabdoïde 1 0.8
Méningiome psammomateux 21 16.7
Méningiome microkystique 3 2.4
Méningiome transitionnel 4 3.2
Classification OMS
I 52 41.3
II 48 38.1
III 26 20.6
Localisation
Convexité 10 7.9
Basale 28 22.2
Frontale 21 16.7
Occipital 3 2.4
Fosse postérieure 6 4.8
Pariétal 3 2.4
Temporal 3 2.4
Spinal 10 7.9
Manquant 42 33.3
Progression/décès (événements SSP)
Oui 32 25.3
Non 94 74.6
Survie médiane sans progression,
mois (étendue)
27 (13–36)
En vie lors du dernier suivi
Oui 99 78.6
Non 27 21.4
Survie médiane depuis la chirurgie du méningiome 101 (90-112)
mois (étendue)
3.3 | Corrélation entre les mutations pertinentes pour le méningiome et les classes de méthylation
La présence de mutations pertinentes pour les méningiomes a été mise en corrélation avec les classes de méthylation comme décrit précédemment (14). La fréquence des classes de méthylation dans la cohorte actuelle est présentée dans le tableau 2 et la figure 1B.
Le génotype de la mutation TRAKL est significativement plus fréquemment observé dans les CM bénins (62,5%) que dans les CM intermédiaires (4,5%) ou malignes (0 % ; p < 0,001). Les mutations de KLF4 et de TRAF7 étaient également plus fréquentes dans les CM bénignes (39,1 % ; 59,4 %) que dans les CM intermédiaires (0 % ; 2,3 %) ou les CM malignes (0 % ; 0% ; p < 0.001). Par conséquent, le génotype de la mutation TRAKL était plus fréquent dans les CM bénins (62,5 %) que dans les CM intermédiaires (4,5 %) ou malignes (0 % ; p < 0,001). Les mutations NF2 étaient significativement plus fréquemment observées dans les CM malignes (50,0 %) que dans les CM bénins (18,8%) et intermédiaires (40,9% ; p < 0,001). De plus, les mutations du promoteur TERT ont été plus fréquemment observées dans les CM malignes (11,1 %) que dans les CM bénins (0 %) et les CM intermédiaires (4,5 % ; p < 0.04). Aucune association significative avec les CM et AKT1, le génotype de la mutation ARID, PIK3CA ou la mutation SUFU n’a été observée (p > 0,05).
3.4 | Corrélation des mutations pertinentes du méningiome et de la classe de méthylation, d’une part, et la survie sans progression et la survie globale, d’autre part
Toutes les mutations pertinentes pour le méningiome ayant une prévalence suffisante ont été testées pour leur association avec la survie sans progression et la survie globale. Dans l’analyse univariable la présence d’une mutation de TRAF7 et de KLF4 ainsi que le génotype de la mutation TRAKL ont été associés à un meilleur pronostic de SSP et SG à 5 ans d’au moins 90 % et 95 %, respectivement (p < 0,05 ; tableaux 3 et 4 ; figures 2A-C et 3A-C).
La mutation du promoteur de NF2 et de TERT a été associée à une détérioration de la SSP et du pronostic de la SG, avec une SSP médiane de 29 et 5 mois, et des taux de SG à 5 ans de 63 % et 25 % (p < 0,05 ; tableaux 3 et 4 ; figures 2D,E et 3D,E). Les classes de méthylation, le classement de l’OMS et l’âge au moment du diagnostic étaient associés à la SSP et à la SG (figures 2F et 3F ; p < 0,05).
Le groupe de méthylation a montré une meilleure discrimination pronostique pour la SSP et la SG (c-index 0,77/0,75) que chacune des mutations individuelles (c-index 0,63/0,68 ; tableaux 3 et 4). En outre, le groupe de méthylation a montré une meilleure discrimination pronostique pour la SSP qu’un modèle basé sur le panel de séquençage (TRAKL, NF2, TERT ; c-index 0,69 ; p = 0,052) mais pas pour la SG (c-index 0,74 ; p > 0,05 ; tableaux 3 et 4). Par rapport à la classification de l’OMS, le groupe de méthylation a montré un meilleur pronostic pour la SSP (0,77 vs. 0,69 ; p = 0,055) mais pas pour la SG (0,75 vs. 0,76 ; p > 0,05 ; tableaux 3 et 4). Dans l’analyse multivariable seule la mutation du promoteur de TERT (HR 4,34 ; IC à 95 % 1,08-17,42 ; p = 0,04) mais aucune des autres mutations individuelles n’est restée un facteur pronostique indépendant de la SSP après ajustement pour l’âge, le sexe, le CM et le grade OMS. En outre, aucune des mutations individuelles n’est restée un facteur pronostique indépendant pour la SG après ajustement en fonction de l’âge, du sexe, de l’indice CM et du grade OMS (p > 0,05). En revanche, CM est toujours resté un facteur pronostique significatif pour la SSP et la SG (p < 0,05).
TABLE 2 Classe de méthylation et présence de mutations pertinentes pour le méningiome
Cohorte entière (n = 126)
n %
Classe de méthylation
CM bénin 64 51
CM intermédiaire 44 35
CM malin 18 14
Mutations pertinentes pour le méningiome
NF2 39 30.9
TRAF7 39 30.9
KLF4 25 19.8
ARID 18 14.3
AKT1 6 4.8
Promoteur de TERT 4 3.2
PIK3CA 1 0.8
SUFU 2 1.6
SMO 0 0
TABLE 3 Analyse de régression univariée e Cox et c-index pour la survie sans progression
Rapport de risque 95% CI Valeur p c-index valeur p pour comparaison avec CM
Classe de méthylation 0.77
Bénin Référence
Intermédiaire 6.25 1.92–10.76 <0.001
Malin 22.94 7.45–70.63 <0.001
KLF4 0.11 0.01–0.81 0.03 0.57 <0.001
TRAF7 0.20 0.06–0.64 0.001 0.62 <0.001
NF2 1.98 0.98–3.99 0.06 0.59 <0.001
Promoteur de TERT 12.13 3.32–44.30 <0.001 0.55 <0.001
Génotype TRAKL 0.19 0.06–0.63 0.01 0.63 <0.001
ARID mutation 0.97 0.37–2.85 0.95 0.52 <0.001
AKT1 1.60 0.01–12.35 0.76 0.51 <0.001
Panel (TRAKL + NF2 + TERT) 0.68 0.052
Age (par augmentation 10 ans) 1.36 1.00–1.85 0.049 0.63 0.03
Classification OMS 0.69 0.055
I Référence
II 1.07 0.40–2.85 0.90
II 4.71 2.01–11.06 <0.001
TABLE 4 Analyse de régression univariée de Cox et c-index pour la survie globaCM
Rapport de risque 95% CI Valeur p c-index valeur p pour comparaison avec CM
Classe de méthylation 0.75
Bénin Référence
Intermédiaire 4.80 1.56–14.79 0.01
Malin 13.26 4.15–42.42 <0.001
KLF4 0.15 0.02–1.10 0.06 0.58 <0.001
TRAF7 0.08 0.01–0.63 0.016 0.64 0.003
NF2 4.67 2.09–10.44 <0.001 0.68 0.23
Promoteur TERT 5.45 1.62–18.33 0.01 0.55 <0.001
Génotype TRAKL 0.08 0.01–0.63 0.01 0.65 0.01
Mutation ARID 1.03 0.36–3.00 0.95 0.50 <0.001
AKT1 0.44 0.00–3.12 0.51 0.52 <0.001
Panel (TRANKL
+NF2+TERT) 0.74 0.86
Age (par tranche 10
ans d’augmentation) 1.94 1.36–2.76 <0.001 0.71 0.53
Classification OMS 0.76 0.90
I Référence
II 3.03 0.82–11.24 0.10
II 15.04 4.32–54.39 <0.001
Voir figure 1,2 et 3 dans le document original.
4 | DISCUSSION
Les méningiomes peuvent être un défi clinique dans la neuro-oncologie moderne, car la sélection des patients est essentielle pour la planification d’un traitement personnalisé et adapté au risque. Ici, nous validons que des sous-groupes pronostiques distincts peuvent être définis par la présence de mutations moléculaires pilotes et de classes de méthylation (14). Les futurs essais cliniques de traitement devraient prendre en compte l’inclusion d’informations moléculaires afin d’étudier le potentiel thérapeutique dans des sous-groupes distincts de méningiomes.
Des mutations pertinentes pour le méningiome étaient présentes dans 90/126 (71,4%) spécimens, y compris NF2, TRAF7, KLF4, SMO, AKT1, le promoteur TERT, ARID, SUFU et des mutations PIK3CA dans des fréquences similaires à celles des études précédentes (6, 11, 12, 14, 19-21). En accord avec les publications précédentes, nous avons pu valider le chevauchement de certaines mutations pertinentes pour les méningiomes telles que AKT1 et KLF4 avec les mutations de TRAF7 (19, 21). La mutation TRAKLS ainsi que les mutations du promoteur de TERT, de KLF4 et de TRAF7 ont présenté dans notre cohorte une association statiquement significative avec le pronostic de survie, comme cela a été dans des cohortes indépendantes précédentes (10-12). Une étude récente de 469 méningiomes a suggéré un taux de récidive 22x plus élevé dans les sous-groupes agressifs (NF2, PI3K, HH, TRAF7) par rapport à d’autres (KLF4, POLR2A, SMARCB1) (22). En outre, il a été démontré que les mutations de KLF4K entraînent une régulation accrue des voies HIF en tant que nouvelle thérapie potentielle thérapeutiques (23). La présente cohorte a également fourni la forte association précédemment décrite entre les mutations KLF4/TRAF7 et le sous-type sécrétoire, tandis que l’association entre les mutations de AKT1 ou SMO avec la localisation à la base du crâne et l’histologie méningothéliale n’était pas significative dans notre série, peut-être en raison du nombre limité de cas affectés. Il est important de noter qu’un panel complet de mutations est nécessaire pour déterminer des sous-groupes génétiques distincts de méningiome, car certains chevauchements existent mais sont rarement mutuellement exclusifs dans une cohorte contenant des méningiomes de grade I à III de l’OMS (6, 10-12). De plus, nous avons pu valider que les classes de méthylation sont significativement corrélées avec la présence de mutations spécifiques aux méningiomes, ainsi qu’avec des caractéristiques cliniques, dont la survie sans progression (14). En effet, l’analyse des classes de méthylation constitue une méthode prometteuse pour le diagnostic des tumeurs du cerveau en plus de l’analyse histologique de routine, car elle pourrait révéler certaines altérations moléculaires importantes pour le pronostic (24). Comme prévu, le grade de l’OMS était également associé à la durée de survie dans notre cohorte, soulignant ainsi l’importance des caractéristiques histologiques pour le pronostic pour l’évaluation pronostique. Cependant, la cooccurrence de plusieurs caractéristiques histologiques dans un même spécimen peut introduire un biais et des inexactitudes (4, 25). En effet, il a été récemment démontré que la classification de l’OMS souffre d’une reproductibilité inter-observateur sous-optimale et d’un faible effet pronostique dans les méningiomes de grade supérieur (26). L’analyse génétique et épigénétique pourrait aider à donner une évaluation pronostique plus objective, fiable et reproductive (5, 14).
Nous avons sélectionné les méningiomes de haut grade (OMS II et III) ainsi que des sous-types histologiques moins fréquents car l’impact de la radiothérapie adjuvante est particulièrement controversé dans cette cohorte avec des taux élevés de récidive, allant jusqu’à 39%-58% (1, 4). L’étude ROAM/ EORTC-1308 cherche actuellement à déterminer si une radiothérapie adjuvante précoce réduit le risque de récidive tumorale après une résection chirurgicale complète d’un méningiome atypique (17). La classification OMS des méningiomes fait actuellement l’objet de discussions en raison du large éventail de comportement clinique observés des méningiomes de grade I et II de l’OMS (1). Par conséquent, l’expansion du travail de pronostic semble d’un intérêt particulier afin de fournir une stratification basée sur un marqueur moléculaire dans les futurs essais cliniques. En effet, les caractéristiques moléculaires incluant les mutations de méningiomes pertinents et les classes de méthylation pourraient être utilisées dans de futurs essais pour redéfinir les populations de patients présentant un risque particulier de récidive locale et permettre un risque dans le méningiome afin d’éviter à la fois le sur- et le sous-traitement dans un contexte personnalisé (5).
Bien que nous ayons pu valider l’importance de mutations pertinentes pour le méningiome et leur association avec les classes de méthylation et les temps de survie, notre ensemble de données doit faire face à certaines limites. Une limitation considérable est certainement que nous n’avons pas pu prédéfinir la progression/récidive de manière uniforme. Les données sur la progression ont été récupérées par un examen rétrospectif des dossiers et une réévaluation centrale de la neuro-imagerie n’était pas possible. En raison de la réalisation fréquente d’images IRM en dehors du centre, seule la déclaration écrite était disponible, l’IRM originale n’était pas disponible et, par conséquent, les lignes directrices d’évaluation de la réponse n’ont pas pu être appliquées (27). Cependant, nos données de survie bénéficient de l’adhésion élevée des patients dans nos centres, car aucun patient n’a été perdu de vue.
Néanmoins, nous avons voulu contribuer à la clarification du rôle des mutations de TRAKLS et de les comparer avec les résultats précédents sur la corrélation entre des classes de méthylation définies et des mutations pertinentes pour le méningiome. Ici, nous avons pu valider le rôle des mutations TRAKLS comme étant corrélées avec le résultat dans notre grand ensemble de données indépendant, mais aussi détecter le rôle pronostique supérieur des CM. Ainsi, les données soutiennent la base du concept de diagnostic “intégré” tel que proposé dans la révision des classifications de l’OMS 2016 pour les tumeurs du SNC, également pour le méningiome (4). Ces résultats viennent s’ajouter aux études précédentes suggérant que le schéma de méthylation de l’ADN comme prédicteur de l’issue des méningiomes (15, 28, 29). Sur la base de l’ensemble des découvertes publiées précédemment, nous avons été en mesure de stratifier six groupes biologiques (CM ben-1, 2, 3, int-A, B, mal) et trois CM cliniques combinés (bénin, intermédiaire, malin) (14). En outre, contrairement aux études précédentes, nous avons pu corréler des altérations génétiques aux profils de méthylation particuliers, ce qui nous a permis d’avoir un aperçu plus complet des altérations moléculaires à l’origine de la récurrence des méningiomes. Néanmoins, d’autres études sont nécessaires pour examiner la valeur des classes de mutation ou de méthylation pertinentes pour les méningiomes comme facteur de stratification dans les essais cliniques prospectifs.
En conclusion, nous avons été en mesure de valider l’impact pronostique ainsi que la corrélation avec les caractéristiques cliniques des mutations les plus fréquentes pertinentes pour le méningiome, et corrélé ces marqueurs avec les classes de méthylation, ce qui pourrait être utilisé dans de futurs essais cliniques pour la stratification des patients.
REMERCIEMENTS
Nous remercions Astrid Kovanda pour son aide dans l’attribution des données cliniques et Maximilian Mair pour son aide dans la préparation du manuscrit. Le manuscrit a été soutenu par le budget de recherche de l’Université médicale de Vienne et de l’Université de Heidelberg, par l’Aide allemande contre le cancer (70112956 et 70110983) et par le projet ” Translational Neuropathology ” de la Else Kröner Fresenius Stiftung (EKFS) et le Projet “Neuropathologie translationnelle des méningiomes” (2015_A60). FS est membre du Else Kröner Excellence Programm de l’Else Kröner-Fresenius Stiftung (EKFS).
CONFLIT D’INTÉRÊT
Anna Sophie Berghoff bénéficie d’un soutien à la recherche de la part de Daiichi Sankyo et des honoraires pour des conférences, des consultations, ou la participation à un conseil consultatif de Roche Bristol-Meyers Squibb, Merck, Daiichi Sankyo, ainsi qu’une aide au voyage de Roche, Amgen et AbbVie. Matthias Preusser a reçu des honoraires pour des conférences, consultation, ou participation à un conseil consultatif de la part des sociétés à but lucratif suivantes : Bayer, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Gerson Lehrman Group (GLG), CMC Contrast, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Roche, BMJ Journals, MedMedia, Astra Zeneca, AbbVie, Lilly, Medahead, Daiichi Sankyo, Sanofi, Merck Sharp & Dome, Tocagen. & Dome, Tocagen. Les entreprises à but lucratif suivantes ont soutenu des essais cliniques et des recherches sous contrat menées par Matthias Preusseer avec des paiements effectués à son institution : Böhringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Roche, Daiichi Sankyo, Merck Sharp & Dome, Novocure, GlaxoSmithKline, AbbVie. Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêt concernant cette publication publication. FS : Speakers’ bureau Illumina, Agilent, Medac, SAB AbbVie.
CONTRIBUTIONS DES AUTEURS
Anna S. Berghoff : conception de l’étude, collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du rapport. Thomas Hielscher : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Gerda Ricken : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Julia Furtner : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Daniel Schrimpf : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Georg Widhalm : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Ursula Rajky : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Christine Marosi : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Johannes A. Hainfellner : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Andreas von Deimling : collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Felix Sahm : conception de l’étude, collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit. Matthias Preusser : conception de l’étude, collecte des données, interprétation des données, rédaction du manuscrit, approbation de la version finale du manuscrit.
DÉCLARATION DE DISPONIBILITÉ DES DONNÉES
Les données sont disponibles sur demande auprès de l’auteur correspondant demande.
ORCID
Anna S. Berghoff https://orcid.org/0000-0001-9379-6797
Matthias Preusser https://orcid.org/0000-0003-3541-2315
RÉFÉRENCES
- Goldbrunner R, Minniti G, Preusser M, Jenkinson MD, Sallabanda K, Houdart E, et al. EANO guidelines for the diagnosis and treatment of meningiomas. Lancet Oncol. 2016;17:e383–e391.
https://doi.org/10.1016/S1470 -2045(16)30321 -7.
- Harter PN, Braun Y, Plate KH. Classification of meningiomas-advances and controversies. Chinese Clin Oncol. 2017;6:S2.
https://doi.org/10.21037/ cco.2017.05.02.
- Nowosielski M, Galldiks N, Iglseder S, Kickingereder P, von Deimling A, Bendszus M, et al. Diagnostic challenges in meningioma. Neuro Oncol. 2017;19:1588–98.
https://doi.org/10.1093/neuon c/nox101.
- Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta Neuropathol. 2016;131:803–20.
https://doi.org/10.1007/s0040 1-016-1545-1.
- Preusser M, Brastianos PK, Mawrin C. Advances in meningioma genetics: novel therapeutic opportunities. Nat Rev Neurol. 2018;14:106–15.
https://doi.org/10.1038/nrneu rol.2017.168.
- Brastianos PK, Horowitz PM, Santagata S, Jones RT, McKenna A, Getz G, et al. Genomic sequencing of meningiomas identifies oncogenic SMO and AKT1 mutations. Nat Genet. 2013;45:285–9.
https://doi.org/10.1038/ng.2526.
- Clark VE, Erson-Omay EZ, Serin A, Yin J, Cotney J, Ozduman K, et al. Genomic analysis of non-NF2
meningiomas reveals mutations in TRAF7, KLF4, AKT1, and SMO. Science. 2013;339:1077–80.
https://doi.org/10.1126/scien ce.1233009.
- Yesilöz Ü, Kirches E, Hartmann C, Scholz J, Kropf S, Sahm F, et al. Frequent AKT1E17K mutations in skull base meningiomas are associated with mTOR and ERK1/2 activation and reduced
time to tumor recurrence. Neuro Oncol. 2017;19:1088–96.
https://doi.org/10.1093/neuon c/nox018.
- Boetto J, Bielle F, Sanson M, Peyre M, Kalamarides M. SMO mutation status defines a distinct and frequent molecular subgroup in olfactory groove meningiomas. Neuro Oncol. 2017;19:345–51.
https://doi.org/10.1093/neuon c/now276.
- Yuzawa S, Nishihara H, Yamaguchi S, Mohri H, Wang L, Kimura T, et al. Clinical impact of targeted amplicon sequencing for meningioma as a practical clinical-sequencing system.
Mod Pathol. 2016;29:708–16.
https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.81.
- Reuss DE, Piro RM, Jones DTW, Simon M, Ketter R, Kool M, et al. Secretory meningiomas are defined by combined KLF4 K409Q and TRAF7 mutations. Acta Neuropathol. 2013;125:351–8.
https://doi.org/10.1007/s0040 1-013-1093-x.
- Sahm F, Schrimpf D, Olar A, Koelsche C, Reuss D, Bissel J, et al. TERT promoter mutations and risk of recurrence in meningioma. J Natl Cancer Inst. 2016;108:djv377. https://doi.org/10.1093/jnci/djv377.
- Goutagny S, Nault JC, Mallet M, Henin D, Rossi JZ, Kalamarides M. High incidence of activating TERT promoter mutations in meningiomas undergoing malignant progression. Brain Pathol. 2014;24:184–9.
https://doi.org/10.1111/bpa.12110.
- Sahm F, Schrimpf D, Stichel D, Jones DTW, Hielscher T, Schefzyk S, et al. DNA methylation-based
classification and grading system for meningioma: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 2017;18:682–94.
https://doi.org/10.1016/S1470 -2045(17)30155 -9.
- Olar A, Wani KM, Wilson CD, Zadeh G, DeMonte F, Jones DTW, et al. Global epigenetic profiling identifies methylation subgroups associated with recurrence-free survival in meningioma.
Acta Neuropathol. 2017;133:431–44.
https://doi.org/10.1007/s0040 1-017-1678-x.
- Nassiri F, Mamatjan Y, Suppiah S, Badhiwala JH, Mansouri S, Karimi S, et al. DNA methylation profiling to predict recurrence
risk in meningioma: development and validation of a nomogram to optimize clinical management. Neuro Oncol. 2019;21:901–10.
https://doi.org/10.1093/neuon c/noz061.
- Jenkinson MD, Javadpour M, Haylock BJ, Young B, Gillard H, Vinten J, et al. The ROAM/EORTC-1308
trial: radiation versus observation following surgical resection of atypical meningioma: study protocol for a randomised controlled trial. Trials.
2015;16:519. https://doi.org/10.1186/s1306 3-015-1040-3.
- Bender R, Lange S. Adjusting for multiple testing–when and how? J Clin Epidemiol. 2001;54:343–9.
- Abedalthagafi M, Bi WL, Aizer AA, Merrill PH, Brewster R, Agarwalla PK, et al. Oncogenic PI3K mutations are as common as AKT1 and SMO mutations in meningioma. Neuro Oncol.
2016;18:649–55.
https://doi.org/10.1093/neuon c/nov316.
- Everson RG, Hashimoto Y, Freeman JL, Hodges TR, Huse J, Zhou S, et al. Multiplatform profiling of meningioma provides molecular insight and prioritization of drug targets for rational clinical trial design. J Neurooncol. 2018;139(2):469–78.
https://doi.org/10.1007/s1106 0-018-2891-8.
- Clark VE, Harmancı AS, Bai H, Youngblood MW, Lee TI, Baranoski JF, et al. Recurrent somatic mutations in POLR2A define a distinct subset of meningiomas. Nat Genet. 2016;48:1253–9.
https://doi.org/10.1038/ng.3651.
- Youngblood MW, Miyagishima DF, Jin L, Gupte T, Li C, Duran D, et al. Associations of Meningioma molecular subgroup and tumor recurrence. Neuro Oncol. 2020:noaa226. https://doi.org/10.1093/neuon c/noaa226.
- von Spreckelsen N, Waldt N, Poetschke R, Kesseler C, Dohmen H, Jiao H-K, et al. KLF4K409Q-mutated meningiomas show enhanced hypoxia signaling and respond to mTORC1 inhibitor treatment. Acta Neuropathol Commun. 2020;8:41. https://doi.org/10.1186/s4047 8-020-00912-x.
- Capper D, Jones DTW, Sill M, Hovestadt V, Schrimpf D, Sturm D, et al. DNA methylation-based
classification of central nervous system tumours. Nature. 2018;555(7697):469–74.
https://doi.org/10.1038/natur e26000.
- Mawrin C, Perry A. Pathological classification and molecular genetics of meningiomas. J Neurooncol. 2010;99:379–91. https://doi.org/10.1007/s1106 0-010-0342-2.
- Rogers CL, Perry A, Pugh S, Vogelbaum MA, Brachman D, McMillan W, et al. Pathology concordance levels for meningioma classification and grading in NRG Oncology RTOG Trial 0539.
Neuro Oncol. 2016;18(4):565–74. https://doi.org/10.1093/neuon c/nov247.
- Huang RY, Unadkat P, Bi WL, George E, Preusser M, McCracken DJ, et al. Response assessment of meningioma: 1d, 2d and volumetric criteria for treatment response and tumor progression. Neuro Oncol. 2019;21(2):234–41.
https://doi.org/10.1093/neuon c/noy126.
- Gao F, Shi L, Russin J, Zeng L, Chang X, He S, et al. DNA Methylation in the Malignant Transformation of Meningiomas. PLoS One. 2013;8:e54114. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0054114.
- Kishida Y, Natsume A, Kondo Y, Takeuchi I, An B, Okamoto Y, et al. Epigenetic subclassification of meningiomas based on genome-wide DNA methylation analyses.
INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES
Des informations complémentaires sont disponibles en ligne dans la section “Informations complémentaires”.
Tableau S1 Informations détaillées des mutations exactes dans la cohorte de méningiomes analysée
Comment citer cet article : Berghoff AS, Hielscher T, Ricken G, et al. Prognostic impact of genetic alterations and methylation classes in meningioma.
Brain Pathology. 2022;32:e12970. https://doi.org/10.1111/bpa.12970
