Utilisation de progestatifs et risque de méningiome intracrânien : étude cas-témoins nationale
Etude d’EPI-PHARE publiée au BMJ
https://www.bmj.com/content/384/bmj-2023-078078
- Noémie Roland, médecin généraliste et épidémiologiste,
2. Anke Neumann, statisticienne principale,
3. Léa Hoisnard, épidémiologiste,
4. Lise Duranteau, endocrinologue et gynécologue,
5. Sébastien Froelich, professeur de neurochirurgie,
6. Mahmoud Zureik, professeur d’épidémiologie et chef de service,
7. Alain Weill, épidémiologiste senior et directeur adjoint
Affiliations des auteurs
1. Correspondance à : N Roland noemie.roland@assurance-maladie.fr (@NoemieRoland11 @EPIPHARE sur X)
– Accepté le 22 février 2024
RÉSUMÉ
Objectif Évaluer le risque de méningiome intracrânien associé à l’utilisation de certains progestatifs.
Conception Étude nationale cas-témoins.
Cadre Système National des Données de Santé (SNDS) français.
Participants : Sur un total de 108 366 femmes, 18 061 femmes vivant en France et ayant subi une chirurgie intracrânienne pour un méningiome entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018 (périodes d’inclusion restreintes pour les systèmes intra-utérins) ont été considérées comme faisant partie du groupe de cas. Chaque cas a été apparié à cinq témoins pour l’année de naissance et la région de résidence (90 305 témoins).
Principaux critères d’évaluation : Des progestatifs sélectionnés ont été utilisés : progestérone, hydroxyprogestérone, dydrogestérone, médrogestone, acétate de médroxyprogestérone, promegestone, diénogest et lévonorgestrel intra-utérin. Pour chaque progestatif, l’utilisation a été définie par au moins une dispensation dans l’année précédant la date index (dans les trois ans pour les systèmes intra-utérins au lévonorgestrel de 13,5 mg et dans les cinq ans pour ceux de 52 mg). La régression logistique conditionnelle a été utilisée pour calculer le rapport de cotes pour chaque association méningiome progestatif.
Résultats L’âge moyen était de 57,6 ans (écart-type 12,8). Les analyses ont montré un excès de risque de méningiome avec l’utilisation de médrogestone (42 cas exposés/18 061 cas (0,2 %) contre 79 témoins exposés/90 305 témoins (0,1 %), odds ratio 3,49 (intervalle de confiance à 95 % 2. 38 à 5,10)), acétate de médroxyprogestérone (injectable, 9/18 061 (0,05 %) v 11/90 305 (0,01 %), 5,55 (2,27 à 13,56)), et promegestone (83/18 061 (0,5 %) v 225/90 305 (0,2 %), 2,39 (1,85 à 3,09)). Cet excès de risque était dû à une utilisation prolongée (≥ un an). Les résultats n’ont montré aucun excès de risque de méningiome intracrânien pour les systèmes intra-utérins à la progestérone, à la dydrogestérone ou au lévonorgestrel. Aucune conclusion n’a pu être tirée concernant le diénogest ou l’hydroxyprogestérone en raison du faible nombre de personnes ayant reçu ces médicaments. Un risque fortement accru de méningiome a été observé pour l’acétate de cyprotérone (891/18 061 (4,9%) v 256/90 305 (0,3%), odds ratio 19,21 (intervalle de confiance à 95% 16,61 à 22,22)), l’acétate de nomégestrol (925/18 061 (5. 1%) v 1121/90 305 (1.2%), 4.93 (4.50 à 5.41)), et l’acétate de chlormadinone (628/18 061 (3.5%) v 946/90 305 (1.0%), 3.87 (3.48 à 4.30)), qui ont été utilisés comme contrôles positifs pour l’utilisation.
Conclusions
L’utilisation prolongée de médrogestone, d’acétate de médroxyprogestérone et de promégestone augmente le risque de méningiome intracrânien. Le risque accru associé à l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone injectable, un contraceptif largement utilisé, et la sécurité des systèmes intra-utérins au lévonorgestrel sont de nouvelles découvertes importantes.
Introduction
Les méningiomes représentent 40 % des tumeurs primaires du système nerveux central. L’incidence des méningiomes aux États-Unis est de 9,5 pour 100 000 personnes-années. Les méningiomes sont pour la plupart des tumeurs histologiquement bénignes à croissance lente, mais ils peuvent néanmoins comprimer les tissus cérébraux adjacents et les patients peuvent donc avoir besoin d’une décompression chirurgicale.
L’incidence des méningiomes augmente avec l’âge, avec une forte hausse après l’âge de 65 ans. Inversement, les méningiomes sont rares avant l’âge de 35 ans.
D’autres facteurs de risque reconnus pour les méningiomes sont le fait d’être une femme, l’exposition intracrânienne aux rayonnements ionisants, la neurofibromatose de type 2 et, comme cela n’a été démontré que récemment, l’utilisation prolongée (≥un an) de doses élevées de trois puissants progestatifs : l’acétate de cyprotérone, l’acétate de chlormadinone et l’acétate de nomégestrol.
Le lien entre les hormones sexuelles féminines, en particulier la progestérone, et les méningiomes intracrâniens est biologiquement plausible. Des récepteurs de progestérone sont présents dans plus de 60 % des méningiomes et il a été observé que le volume de ces tumeurs augmentait pendant la grossesse et diminuait après l’accouchement. Cependant, une grossesse antérieure ne semble pas être un facteur de risque univoque de méningiome. Des études ont également montré un lien, bien que faible, entre le cancer du sein et les méningiomes.
Aucune association significative entre les hormones féminines exogènes et le risque de méningiome n’a été démontrée à ce jour pour les contraceptifs hormonaux (pilules combinées ou progestatives). Par ailleurs, les données concernant le traitement hormonal substitutif de la ménopause sont contradictoires. Plusieurs études ont montré un léger excès de risque de méningiome associé à l’utilisation des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause, alors que d’autres n’ont rapporté aucun effet délétère de ces molécules. En revanche, l’excès de risque de méningiome observé avec l’utilisation de fortes doses d’acétate de cyprotérone chez les femmes cis, les hommes, et les femmes trans s’est révélé très élevé et un peu plus faible, mais toujours substantiel, pour l’acétate de chlormadinone et l’acétate de nomégestrol. L’arrêt de chacun de ces trois progestatifs conduit généralement à une réduction du volume du méningiome, ce qui permet d’éviter la chirurgie et ses risques de complications pour la plupart des patientes.
On ne sait toujours pas si les progestatifs autres que ces trois progestatifs oraux à fortes doses ont un effet similaire en fonction de leur voie d’administration. Notre étude visait à évaluer le risque de méningiome intracrânien en vie réelle associé à l’utilisation de progestatifs d’une liste étendue (progestérone, hydroxyprogestérone, dydrogestérone, médrogestone, acétate de médroxyprogestérone, promegestone, diénogest et systèmes intra-utérins au lévonorgestrel) avec différentes voies d’administration (orale, percutanée, intravaginale, intramusculaire et intra-utérine). Si certains des progestatifs étudiés sont utilisés en France (promégestone) ou dans quelques pays seulement (médrogestone), d’autres sont largement utilisés dans le monde à des doses et pour des indications variées (progestérone, lévonorgestrel, hydroxyprogestérone, médroxyprogestérone) (tableau complémentaire A). Certains progestatifs peuvent également présenter un risque à certaines doses lorsqu’ils sont utilisés sur une longue période, mais pas à des doses plus faibles ou lorsqu’ils sont utilisés sur une courte période. Nos objectifs secondaires étaient de décrire les caractéristiques des femmes du groupe de cas (âge, grade et localisation anatomique des méningiomes) et d’estimer le nombre de méningiomes traités chirurgicalement attribuables à l’utilisation des progestatifs concernés.
Méthodes de travail
Conception de l’étude et source des données
Cette étude observationnelle basée sur la population a utilisé des données provenant du Système National des Données de Santé (SNDS). Compte tenu de l’analyse de situations d’exposition multiples (différentes définitions de l’exposition et périodes de recul) dans notre étude, nous avons opté pour un modèle cas-témoins plutôt que pour une étude de cohorte, ce qui nous a permis d’inclure des utilisateurs de longue durée des médicaments considérés.
La base de données SNDS contient des informations sur tous les remboursements de dépenses de santé pour plus de 99 % de la population résidant en France et est liée à la base de données des sorties d’hôpitaux français. Le SNDS est actuellement l’une des plus grandes bases de données de soins de santé au monde et est largement utilisé dans les études pharmaco-épidémiologiques.
Définition des cas et sélection des témoins
Les cas éligibles dans cette étude sont les femmes résidant en France, de tous âges, opérées d’un méningiome intracrânien entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018. Pour chaque cas, la date de début de l’admission à l’hôpital correspondante a marqué la date d’indexation. Les femmes dont la grossesse avait débuté dans les deux années précédant la date index ont été exclues de l’étude (les grossesses étaient définies comme celles ayant abouti à un accouchement ou à une interruption médicale de grossesse après 22 semaines d’aménorrhée).
La chirurgie du méningiome intracrânien a été définie par la combinaison simultanée des diagnostics et actes suivants enregistrés pour un même séjour hospitalier : une tumeur méningée (codes D32, D42, ou C70 selon la 10ème révision de la Classification Internationale des Maladies (CIM-10)) codée comme diagnostic principal de l’admission à l’hôpital et un acte de chirurgie intracrânienne (tableau complémentaire B). Ces codes ont déjà été utilisés dans nos études précédentes.
Cinq femmes du groupe témoin ont été aléatoirement appariées à chaque femme du groupe cas pour l’année de naissance et la région de résidence (“département”, une subdivision géographique française, n=101). La traçabilité des contrôles dans le SNDS a été assurée en sélectionnant uniquement les femmes ayant eu au moins un service remboursé dans l’année civile précédant la date de l’index et dans les deux à trois années civiles précédant la date de l’index. Ce critère a également été appliqué à la sélection des cas.
Pour les analyses relatives aux systèmes intra-utérins, des sous-ensembles de ces cas et des témoins appariés ont été pris en compte pour garantir des périodes de recul suffisamment longues. Pour les systèmes intra-utérins hormonaux contenant 52 mg de lévonorgestrel et les dispositifs intra-utérins en cuivre, les cas et les témoins des années 2011 à 2018 ont été retenus. Pour les systèmes intra-utérins hormonaux contenant 13,5 mg de lévonorgestrel, la période d’inclusion a été restreinte à 2017-2018 (début de la commercialisation en France en 2013).
Définition de l’exposition
L’exposition au progestatif considéré a été définie selon la classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC) de l’OMS. La liste comprenait la progestérone (orale et intravaginale : 100, 200 mg (code ATC G03DA04) ; percutanée : 25 mg par barre (G03DA04)), dydrogestérone (10 mg, ou en association avec des œstrogènes : 5 ou 10 mg (G03DB01, G03FA14, G03FB08)), hydroxyprogestérone (500 mg (G03DA03)), médrogestone (5 mg (G03DB03)), promégestone (0,125, 0,25, ou 0. 5 mg (G03DB07)), acétate de médroxyprogestérone (contraceptif injectable, 150 mg/3 ml (G03AC06, L02AB02 partiellement)), diénogest (en association avec l’œstrogène, 2 mg (G03FA15)), lévonorgestrel (systèmes intra-utérins de 52 mg (G02BA03) ; systèmes intra-utérins de 13,5 mg (G02BA03)) (tableaux supplémentaires C et D). La drospirénone, qui est un dérivé de la spironolactone, n’étant pas remboursée en France, nous n’avons pas pu accéder aux données concernant son utilisation. Nous avons donc choisi d’étudier l’utilisation de la spironolactone (25, 50 et 75 mg), même si ses indications peuvent être très différentes. Le code utilisé pour identifier la spironolactone est C03DA01. Les indications de ces différents progestatifs en France sont disponibles dans le tableau 1 (voir le lien vers l’étude).
Pour les progestatifs oraux, intravaginaux, percutanés ou intramusculaires, l’exposition a été définie comme au moins une dispensation du progestatif concerné au cours des 365 jours précédant la date d’index. Pour les progestatifs intra-utérins, une dispensation a été recherchée dans les trois ans précédant la date d’index pour le lévonorgestrel 13,5 mg (la durée d’efficacité de ce système intra-utérin étant de trois ans avant tout changement ou retrait du dispositif) et dans les cinq ans précédant la date d’index pour les systèmes intra-utérins au lévonorgestrel 52 mg (durée d’efficacité contraceptive de cinq à six ans selon les recommandations en vigueur pendant la période d’étude).
L’exposition a été décrite par trois modes pour chaque progestatif comme suit : 1) exposition au progestatif concerné, 2) exposition au cours des trois années précédant la date d’index à au moins un des trois progestatifs à forte dose connus pour augmenter le risque de méningiome (c’est-à-dire l’acétate de chlormadinone, l’acétate de nomégestrol et l’acétate de cyprotérone), et 3) absence d’exposition au progestatif concerné ou aux trois progestatifs à forte dose (la référence pour les analyses).
Définition des covariables
La description des caractéristiques sociodémographiques et médicales comprenait l’âge, la région de résidence, l’existence d’une neurofibromatose de type 2 (code ICD-10 Q85.1), et, pour les cas uniquement, l’année de la chirurgie, le site anatomique (base antérieure, moyenne ou postérieure du crâne, convexité, falx et tentorium, autres ; tableau complémentaire C), et le degré de sévérité du méningiome (selon la classification de l’OMS : bénin, malin, ou atypique, tableau complémentaire E).
La radiothérapie adjuvante a également été recherchée entre trois mois avant la date de l’index et six mois après (tableau complémentaire F). En outre, la mortalité toutes causes confondues deux et cinq ans après la date de l’index a été évaluée chez les cas, ainsi que l’utilisation de médicaments antiépileptiques au cours de la troisième année après la date de l’index (tableau supplémentaire G).
Analyse statistique
Des modèles de régression logistique conditionnés sur des paires appariées ont été utilisés pour estimer les rapports de cotes et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % pour l’association entre l’exposition aux progestatifs étudiés et le méningiome (rapport de cotes de l’exposition par rapport à la non-exposition). En outre, l’effet des antécédents de neurofibromatose de type 2 sur le risque de méningiome a été estimé, ainsi que l’effet de l’exposition à l’acétate de chlormadinone, à l’acétate de nomégestrol et à l’acétate de cyprotérone, qui servent tous de contrôles positifs pour l’exposition afin de valider nos résultats. Parallèlement, l’exposition à un dispositif intra-utérin en cuivre a été utilisée comme contrôle négatif de l’exposition (codes dans le tableau complémentaire H).
Le risque de méningiome associé à l’utilisation de progestatifs a également été estimé pour chaque progestatif oral, percutané, intravaginal et intramusculaire en fonction de la durée d’utilisation : à court terme (au moins une dispense dans l’année précédant la date de l’index mais aucune dispense dans la deuxième année précédant la date de l’index) et à long terme (au moins une dispense dans l’année précédant la date de l’index et au moins une dispense dans la deuxième année précédant la date de l’index).
La fraction attribuable à la population a été approximée à partir de l’odds ratio obtenu pour chaque progestatif. La formule utilisée était la suivante : fraction attribuable à la population=pc (1-1/rapport de cotes), où pc est la prévalence de l’utilisation du progestatif concerné (exposition isolée) parmi les cas. Enfin, des analyses de sensibilité ont été réalisées. Les analyses ont été stratifiées en fonction de l’âge (<35 ans, 35-44 ans, 45-54 ans, 55-64 ans et ≥65 ans) et de la localisation et du degré de gravité des tumeurs chaque fois qu’une association positive a été trouvée entre l’exposition au progestatif considéré et la chirurgie du méningiome.
Les données ont été analysées à l’aide du logiciel SAS version 9.4 (SAS Institute Inc). Une valeur P inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative (tests à deux tailles).
Déontologie
La présente étude a été autorisée par le décret 2016-1871 du 26 décembre 2016. En tant qu’utilisateur permanent autorisé du SNDS, l’équipe de l’auteur a été dispensée de l’approbation du comité d’examen institutionnel. Ce travail a été déclaré, avant sa mise en œuvre, sur le registre des études du groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE avec la référence du registre T-2023-01-437.
Participation des patients et du public
La liste des progestatifs d’intérêt (tableau complémentaire B) a été établie en concertation avec un conseil scientifique temporaire composé de représentants de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, d’associations de patients et de professionnels de santé (neurochirurgie, endocrinologie, gynécologie et médecine générale).
Résultats
Description des cas et des témoins
Au total, 108 366 femmes ont été incluses dans l’étude au cours de la période d’inclusion de 2009 à 2018, dont 18 061 femmes dans le groupe des cas ont été appariées à 90 305 dans le groupe des témoins (voir tableau 1 dans le lien vers l’étude).
Parmi eux, 15 162 cas et 75 810 témoins ont été retenus pour les analyses des systèmes intra-utérins et des dispositifs intra-utérins en cuivre utilisant 52 mg de lévonorgestrel (période d’inclusion restreinte : 2011 à 2018) (tableau complémentaire A) et 4048 cas et leurs 20 240 témoins pour l’analyse des systèmes intra-utérins de 13,5 mg de lévonorgestrel (2017-18) (tableau complémentaire B). Les descriptions des cas et des témoins pour les analyses des dispositifs intra-utérins sont détaillées dans les tableaux supplémentaires I et J.
L’âge moyen de toutes les femmes était de 57,6 ans (écart-type de 12,8 ans). Les groupes d’âge les plus représentés étaient les 45-54 ans (26,7 %), les 55-64 ans (26,4 %) et les 65-74 ans (21,5 %) (voir tableau 2 dans le lien vers l’étude).
Le nombre de cas a augmenté régulièrement, passant de 1329 en 2009 à 2069 en 2018. Les méningiomes nécessitant une intervention chirurgicale étaient le plus souvent situés à la base du crâne (10 046/18 061 cas au total (55,6 %) ; base antérieure du crâne : 3979/18 061 (22,0%), moyenne : 3911/18 061 (21,7%), postérieure : 2156/18 061 (11,9%)), suivie de la convexité (6468/18 061 (35,8%)). En ce qui concerne le grade de la tumeur, la plupart des méningiomes étaient bénins (16 662/18 061, 92,3 %), 1047/18 061 (5,8 %) étaient classés comme atypiques et 352/18 061 (1,9 %) comme malins. Parmi les cas, 28,8% (5202/18 061) des femmes utilisaient des médicaments antiépileptiques trois ans après la date index de la chirurgie. La mortalité était également plus élevée chez les cas que chez les témoins : 502 cas/18 061 (2,8 %) sont décédés dans les deux ans (contre 1,2 % des témoins) et 951/18 061 (5,3 %) dans les cinq ans (contre 3,4 % des témoins). La mortalité était plus élevée pour les cas atteints de tumeurs malignes, dont 12,5 % sont décédés dans les deux ans et 20,7 % dans les cinq ans.
La comparaison des cas et des témoins dans les sous-ensembles utilisés pour analyser les systèmes intra-utérins hormonaux est incluse dans les données supplémentaires (tableaux supplémentaires I et J).
Progestatifs (autres que intra-utérins)
Exposition parmi les cas
Parmi les 18 061 femmes admises à l’hôpital pour une chirurgie du méningiome entre 2009 et 2018, 329 (1,8%) avaient utilisé de la progestérone orale ou intravaginale, 90 (0,5%) de la progestérone percutanée, zéro hydroxyprogestérone, 156 (0. 9%) de dydrogestérone, 42 (0,2%) de médrogestone, neuf (<0,1%) d’acétate de médroxyprogestérone, 83 (0,5%) de promégestone, trois (<0,1%) de diénogest et 264 (1,5%) de spironolactone (tableau 3 de l’étude, tableau supplémentaire C). Ces chiffres excluent 2999 femmes qui avaient été exposées à l’acétate de cyprotérone, à l’acétate de nomégestrol ou à l’acétate de chlormadinone, ou à une combinaison, au cours des trois années précédentes (parmi ces 2999 femmes, 68 avaient également été exposées à la progestérone orale ou à l’acétate de chlormadinone), 68 avaient également été exposées à la progestérone orale, 47 à la progestérone percutanée, 0 à l’hydroxyprogestérone, 43 à la dydrogestérone, 10 à la médrogestone, 0 à l’acétate de médroxyprogestérone, 17 à la promegestone, 1 au diénogest et 56 à la spironolactone). Les doses médianes cumulées de progestatifs pour les cas et les témoins exposés sont indiquées dans le tableau complémentaire K.
Effet sur le risque de méningiome
Aucune association significative avec un risque accru de méningiome intracrânien traité chirurgicalement n’a été observée avec l’exposition à la progestérone orale ou intravaginale (rapport de cotes de 0,88 (IC à 95 % de 0,78 à 0,99)) ou à la progestérone percutanée (1,11 (0,89 à 1,40)), à la dydrogestérone (0,96 (0,81 à 1,14)) ou à la spironolactone (0,95 (0,84 à 1,09)) (tableau 3, tableau supplémentaire C). L’exposition au diénogest était rare, avec seulement 14 femmes exposées (3/18 061 parmi les cas et 11/90 305 parmi les témoins) et, par conséquent, le rapport de cotes estimé avait un très grand intervalle de confiance (1,48 (0,41 à 5,35)). En outre, nous n’avons pas pu évaluer le rapport de cotes concernant l’hydroxyprogestérone car aucun cas exposé n’a été trouvé (tableau 2).
En revanche, un risque excessif de méningiome a été associé à l’utilisation de la médrogestone (3,49 (2,38 à 5,10)), de l’acétate de médroxyprogestérone (5,55 (2,27 à 13,56)) et de la promégestone (2,39 (1,85 à 3,09)). Comme prévu, un risque excessif de méningiome a été observé chez les femmes exposées à la neurofibromatose de type 2 (18,93 (10,50 à 34,11)), ainsi que chez celles exposées à l’acétate de chlormadinone (3,87 (3,48 à 4,30)), à l’acétate de nomégestrol (4,93 (4,50 à 5,41)) et à l’acétate de cyprotérone (19,21 (16,61 à 22,22)) (tableau 2).
La durée d’exposition à la médrogestone, à l’acétate de médroxyprogestérone, à la promégestone, à la chlormadinone, au nomégestrol et à l’acétate de cyprotérone pour les cas exposés et les témoins est présentée dans le tableau supplémentaire L. Les résultats montrent que les trois quarts des femmes du groupe des cas qui avaient été exposées pendant plus d’un an l’avaient été pendant plus de trois ans. En ce qui concerne la médrogestone, l’acétate de médroxyprogestérone et la promégestone, l’excès de risque associé à une utilisation prolongée était plus élevé que celui mesuré pour une exposition à court terme et prolongée combinée. Plus précisément, l’utilisation prolongée de la promégestone présentait un rapport de cotes de 2,74 (2,04 à 3,67) (contre 2,39 pour toutes les durées d’exposition) et l’utilisation à court terme un rapport de cotes de 1,62 (0,95 à 2,76). Pour l’utilisation prolongée de médrogestone, le rapport de cotes était de 4,08 (2,72 à 6,10) (contre 3,49 pour toutes les durées d’exposition combinées), et pour l’acétate de médroxyprogestérone, le rapport de cotes était de 5,62 (2,19 à 14,42). Aucune association significative n’a été rapportée pour les périodes d’utilisation courtes ou prolongées des autres progestatifs étudiés.
Les méningiomes avant l’âge de 45 ans étaient rares dans les cas d’exposition à la médrogestone (n=3/42), à l’acétate de médroxyprogestérone (n=3/9) ou à la promégestone (n=10/83), et un seul (médroxyprogestérone) a été observé avant l’âge de 35 ans.
En ce qui concerne la médrogestone, les localisations les plus fréquentes des méningiomes dans les cas exposés étaient la base du crâne (n=21/42 ; 13 au milieu) et la convexité (n=19/42) (tableaux supplémentaires M, N et O). L’excès de risque de méningiome pour le milieu de la base du crâne était particulièrement élevé (odds ratio 8,30 (IC 95 % 3,70 à 18,63)). En outre, l’excès de risque estimé chez les femmes âgées de 45 à 54 ans était légèrement plus élevé que dans l’analyse principale (4,53 (2,73 à 7,53) contre 3,49 (2,38 à 5,10)).
Chez les femmes du groupe des cas exposés à la promégestone, les méningiomes étaient préférentiellement localisés à l’avant de la base du crâne (n=25/83), sur la convexité (n=25/83) et au milieu de la base du crâne (n=22/83). L’excès de risque de méningiome lié à l’utilisation de la promégestone était légèrement plus élevé dans le groupe des plus de 65 ans (odds ratio 3,21 (95% CI 1,39 à 7,43)) et pour les méningiomes situés à l’avant ou au milieu de la base du crâne (3,15 (1,95 à 5,10) et 3,03 (1,82 à 5,02), respectivement).
Nous n’avons trouvé aucune tumeur de grade malin parmi les cas exposés à la médrogestone, à l’acétate de médroxyprogestérone ou à la promegestone (pour information, les mêmes analyses ont été effectuées pour l’acétate de chlormadinone, l’acétate de nomégestrol et l’acétate de cyprotérone dans le tableau complémentaire N).
Systèmes intra-utérins au lévonorgestrel
Exposition parmi les cas
Au total, 566/15 162 utilisatrices de lévonorgestrel hormonal 52 mg figuraient parmi les cas opérés d’un méningiome entre 2011 et 2018 (3,7%) (tableau 3). Pour les systèmes intra-utérins contenant 13,5 mg de lévonorgestrel, 10 utilisatrices sur 4048 ont été signalées parmi les cas de 2017 et 2018 (0,2 % de tous les cas). Là encore, les femmes qui avaient été exposées à l’acétate de cyprotérone, à l’acétate de nomégestrol ou à l’acétate de cyprotérone, ou à une combinaison, au cours des trois années précédentes n’ont pas été comptabilisées (parmi elles, 95 ont été exposées aux systèmes intra-utérins de 52 mg de lévonorgestrel et trois aux systèmes intra-utérins de 13,5 mg de lévonorgestrel).
Effet sur le risque de méningiome
Aucun excès de risque de méningiome n’a été rapporté avec l’utilisation de systèmes intra-utérins hormonaux contenant 52 mg (odds ratio 0,94 (95% CI 0,86 à 1,04)) ou 13,5 mg (1,39 (0,70 à 2,77)) de lévonorgestrel (tableau 2).
L’exposition aux dispositifs intra-utérins en cuivre, utilisés comme contrôle négatif de l’exposition dans cette étude, présentait un odds ratio de 1,13 (1,01 à 1,25).
Cas attribuables
Les fractions attribuables à la population, qui sont relatives au nombre global observé de méningiomes intracrâniens traités chirurgicalement, étaient de 0,17 % pour l’exposition à la médrogestone, de 0,04 % pour l’acétate de médroxyprogestérone et de 0,27 % pour la promégestone. À titre de comparaison, ils ont été calculés à 2,58 % pour l’acétate de chlormadinone, 4,08 % pour l’acétate de nomégestrol et 4,68 % pour l’acétate de cyprotérone. Les chiffres pour les cas attribuables sont présentés dans la tableau supplémentaire D.
Discussion
Principaux résultats
Bien que le risque de méningiome était déjà connu pour trois progestatifs, cette étude est la première à évaluer le risque associé à des progestatifs qui sont beaucoup plus largement utilisés pour de multiples indications, comme la contraception.
Cette étude basée sur la population montre une association entre l’utilisation prolongée de médrogestone (5 mg), d’acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg) et de promégestone (0,125, 0,25, 0,5 mg) et un risque de méningiome intracrânien nécessitant une intervention chirurgicale. Aucun risque de ce type n’a été rapporté pour une utilisation de moins d’un an de ces progestatifs. En revanche, nous n’avons pas trouvé d’excès de risque de méningiome avec l’utilisation de progestérone (25, 100, 200 mg ; orale, intravaginale, percutanée), de dydrogestérone (10 mg, combinée avec des œstrogènes : 5, 10 mg), ou de spironolactone (25, 50, 75 mg), ni à court terme ni à long terme, et avec l’utilisation de systèmes intra-utérins au lévonorgestrel (13,5, 52 mg). Un petit nombre de femmes ont été exposées au diénogest (2 mg, en association avec des œstrogènes) et à l’hydroxyprogestérone (500 mg), et nous ne pouvons donc pas tirer de conclusions concernant l’association entre l’utilisation de ces progestatifs et le risque de méningiome.
Aucun méningiome malin n’a été observé chez les femmes exposées à la médrogestone, à l’acétate de médroxyprogestérone ou à la promégestone. De plus, le nombre de cas de méningiomes intracrâniens traités chirurgicalement attribuables à l’utilisation de ces progestatifs était beaucoup plus faible que le nombre de cas attribuables à la prise d’acétate de chlormadinone, d’acétate de nomégestrol et, en particulier, d’acétate de cyprotérone. Ce résultat s’explique à la fois par un excès de risque de méningiome plus faible (pour la médrogestone et la promégestone) et par des taux d’utilisation plus faibles en France (particulièrement faibles pour l’acétate de médroxyprogestérone, avec moins de 5000 femmes exposées chaque trimestre pendant la période d’inclusion de l’étude de 2009-18).
Considérations spécifiques sur les méningiomes
Le méningiome est une tumeur essentiellement bénigne. Entre 2011 et 2015, 80,5 % des méningiomes diagnostiqués aux États-Unis étaient de grade 1, 17,7 % de grade 2 et 1,7 % de grade 3.1 Même en l’absence de malignité, les méningiomes peuvent provoquer des symptômes potentiellement invalidants. Dans ce cas, le traitement de première intention est la chirurgie, même pour les patients les plus âgés, ce qui implique un risque de complications et de morbidité.
L’âge est un facteur important à la fois pour l’indication des progestatifs et pour envisager une chirurgie intracrânienne. Dans notre étude, l’âge moyen des femmes dans le groupe des cas était de 57,6 ans. La médrogestone, l’acétate de médroxyprogestérone et la promégestone peuvent être utilisés par les femmes en âge de procréer, préménopausées et postménopausées. Dans notre étude, une seule utilisatrice de ces progestatifs ayant subi une chirurgie du méningiome était âgée de moins de 35 ans (médroxyprogestérone).
Les complications postopératoires ne sont pas rares dans le cas des méningiomes. Selon la localisation exacte des méningiomes, le risque chirurgical varie, mais l’opération peut avoir des conséquences neurologiques graves en raison de la proximité immédiate d’une zone corticale hautement fonctionnelle et de structures neurovasculaires critiques. Les fonctions cognitives tendent à s’améliorer après l’opération d’un méningiome, mais plusieurs études ont suggéré un risque d’anxiété et de dépression postopératoires et une consommation élevée d’antidépresseurs et de sédatifs à moyen terme, bien que d’autres études aient rapporté des résultats contradictoires concernant la dépression. Les crises d’épilepsie sont également une complication possible à court terme de l’opération, entraînant la nécessité de prendre des médicaments antiépileptiques dans les années qui suivent l’opération. Dans notre étude, près de trois femmes sur dix (28,8 % des cas) utilisaient des médicaments antiépileptiques trois ans après l’opération, ce qui correspond aux résultats publiés précédemment. En outre, les résultats ont montré que les méningiomes liés à la progestérone ont tendance à se produire plus fréquemment à la base du crâne et que la chirurgie des lésions à cet endroit est beaucoup plus difficile.Les preuves récentes de la stabilisation ou de la régression des méningiomes après l’arrêt de l’acétate de chlormadinone, de l’acétate de nomégestrol et de l’acétate de cyprotérone ont réduit les indications chirurgicales pour ces patients, évitant ainsi des complications potentielles. Un rapport récent a montré que, bien que la partie tissulaire du méningiome régresse le plus souvent en taille, l’hyperostose associée aux méningiomes augmente encore, ce qui peut nécessiter une intervention chirurgicale, non pas à des fins oncologiques, mais uniquement pour la décompression des structures nerveuses et pour le soulagement des symptômes.
Utilisation des progestatifs étudiés en France et dans le monde
La médrogestone est indiquée en France dans le traitement des troubles du cycle menstruel et de l’insuffisance lutéale (dysménorrhée, ménorragie fonctionnelle ou liée à un fibrome, syndrome prémenstruel et cycles irréguliers), de l’endométriose, des mastodynies et du traitement hormonal substitutif de la ménopause. Aux Etats-Unis, la médrogestone n’a jamais été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA). Hors de France, cette molécule est également utilisée en Allemagne, en association avec des œstrogènes (0,3 mg/5 mg, 0,6 mg/2 mg, 0,6 mg/5 mg). L’utilisation de la médrogestone a augmenté significativement en France en 2019, notamment en raison des reports de prescription de l’acétate de chlormadinone, de l’acétate de nomégestrol et de l’acétate de cyprotérone, suite aux recommandations françaises et européennes de réduction du risque de méningiome attribuable à ces progestatifs en 2018 et 2019. Les alternatives thérapeutiques n’ayant pas montré d’augmentation du risque de méningiome, le passage de produits augmentant notoirement ce risque à la médrogestone devrait être reconsidéré.
Dans le monde, en 2019, 3,9 % des femmes en âge de procréer utilisaient une contraception injectable (médroxyprogestérone), soit 74 millions d’utilisatrices, mais les chiffres varient fortement entre les régions du monde (de 1,8 % dans les pays à revenu élevé à 8,7 % dans les pays à faible revenu). Cette méthode de contraception est la plus utilisée en Indonésie (13 millions de femmes), en Éthiopie (4. 6 millions de femmes) et en Afrique du Sud (3,6 millions de femmes). Aux États-Unis, l’acétate de médroxyprogestérone est utilisé dans plus de 2 millions de prescriptions en 2020 et plus d’une Américaine sexuellement active sur cinq déclare avoir utilisé de l’acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg/3 ml) au cours de sa vie. Les contraceptifs injectables sont beaucoup moins utilisés en Europe (3,1 % des femmes en âge de procréer au Royaume-Uni et 0,2 % en France). Nos résultats confirment les conclusions préliminaires d’études portant sur des cas de méningiomes exposés à une utilisation chronique d’acétate de médroxyprogestérone ou sur des cas d’administration de doses élevées.. En particulier, nos résultats présentent des similitudes avec ceux d’une revue rétrospective de 25 patients diagnostiqués avec un méningiome ayant des antécédents d’utilisation chronique d’acétate de médroxyprogestérone et traités au centre médical de l’Université de Pittsburgh entre 2014 et 2021 concernant les caractéristiques des cas exposés à l’acétate de médroxyprogestérone (femmes (âge moyen de 46 ans) avec des méningiomes communément localisés à la base du crâne). En outre, l’acétate de médroxyprogestérone utilisé comme contraceptif injectable est connu pour être prescrit à des populations spécifiques, en particulier des personnes souffrant de maladies mentales. La protection de ces populations vulnérables contre des risques médicamenteux supplémentaires est particulièrement importante. L’acétate de médroxyprogestérone en dépôt (150 mg) est homologué comme moyen de contraception dans plus de 100 pays à travers le monde. Dans les pays où le nombre de personnes utilisant l’acétate de médroxyprogestérone est élevé, le nombre de méningiomes attribuables à ce progestatif peut être potentiellement important. En outre, la médroxyprogestérone (non acétate) est également utilisée par voie orale, à des doses plus faibles, dans certains pays autres que la France (notamment aux États-Unis), pour lesquels il n’existe pas de données sur le risque de méningiome à ce jour.
Promegestone n’était disponible qu’en France (pas commercialisé dans d’autres pays) et a été retiré du marché en 2020. Ce médicament était indiqué dans le soulagement des symptômes de la préménopause et dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause. Avec l’arrêt de sa commercialisation, certaines utilisatrices auraient pu passer à la médrogestone en 2020, molécule également impliquée dans le risque de méningiome dans nos résultats. Les cliniciens doivent donc rester vigilants car le risque de méningiome pourrait perdurer au-delà du retrait du marché et d’un éventuel passage à un autre progestatif.
La FDA définit une classe thérapeutique comme ” tous les produits (…) supposés être étroitement liés en termes de structure chimique, de pharmacologie, d’activité thérapeutique et d’effets indésirables “. Il existe différents sous-types de progestatifs en fonction de la molécule dont le progestatif est dérivé (ex : progestérone, testostérone et spironolactone) (tableau complémentaire B). Leurs structures chimiques et leurs propriétés pharmacologiques diffèrent selon cette classification, ce qui explique pourquoi aucun effet de classe n’est rapporté pour certains bénéfices et risques associés à leur utilisation (par exemple, le cancer du sein et le risque cardiovasculaire). Les progestatifs ont des affinités distinctes pour les différents récepteurs stéroïdiens des organes cibles, qui peuvent varier même au sein d’une sous-classe, ce qui détermine leur activité.
Notre étude suggère que la 17-OH-hydroprogestérone et les dérivés de la 19-norprogestérone, tous deux dérivés de la progestérone, ont un effet de classe sur le risque de méningiome. Quatre des cinq progestatifs appartenant au groupe de la 17-OH-hydroprogestérone ont montré une augmentation du risque de méningiome (tableau supplémentaire R). Cependant, le fait que nous ayons trouvé des tailles de risque différentes semble être plus une question de durée et de dose cumulée que d’appartenance à une classe de progestatifs. Nous n’avons pas pu tirer de conclusions sur l’hydroxyprogestérone (par manque de puissance), le cinquième progestatif de la sous-classe, mais son indication principale (technique de procréation assistée) correspondait à moins de femmes exposées et à une exposition très courte (environ 15 jours), ce qui pourrait expliquer que ce médicament se différencie des autres. Enfin, à ce jour, aux doses considérées dans l’étude, aucun excès de risque de méningiome associé aux dérivés de la testostérone n’a été mis en évidence. Cependant, le risque de méningiome associé à l’utilisation de ces dérivés à d’autres doses et dans d’autres schémas doit être étudié.
Points forts et limites
A notre connaissance, cette étude sur le risque de méningiome est la première à élargir la liste des progestatifs d’intérêt au-delà de l’acétate de chlormadinone, de l’acétate de nomégestrol et de l’acétate de cyprotérone, en détaillant le risque associé à chaque progestatif, avec différents modes d’administration. Cette étude a été menée à l’échelle nationale auprès de femmes de tous âges, tant pour les cas que pour les témoins. La base de données SNDS a permis d’utiliser des données exhaustives sur une période de 12 ans (2006-18 ; les informations postopératoires ont été recherchées jusqu’en 2022), ce qui a permis d’éviter les biais de mémorisation.
L’exclusion des femmes dont la grossesse a débuté au cours des deux années précédant la date de l’index a permis de garantir la fiabilité des estimations des risques associés à l’utilisation des progestatifs. La grossesse est un état unique, qui affecte l’exposition aux progestatifs (d’origine endogène ou exogène), la probabilité d’apparition ou d’augmentation du volume d’un méningiome, et la probabilité d’admission à l’hôpital pour une intervention chirurgicale (avec éventuellement un taux d’intervention plus faible, en fonction des symptômes, de la santé maternelle et fœtale, et des caractéristiques de la tumeur).
Un autre facteur de confusion potentiellement important, l’utilisation d’acétate de chlormadinone, d’acétate de nomégestrol ou d’acétate de cyprotérone, a été pris en compte dans les analyses en modélisant l’exposition à chaque progestatif d’intérêt avec un mode distinct d’exposition préalable ou simultanée à ces médicaments. En outre, les résultats obtenus pour l’exposition au contrôle négatif et positif, y compris l’exposition à l’acétate de chlormadinone, à l’acétate de nomégestrol et à l’acétate de cyprotérone, confirment le bien-fondé de la méthode choisie pour cette étude.
Toutefois, cette étude présente également plusieurs limites. En raison de la rareté des données historiques dans le SNDS (qui a débuté en 2006, et ne disposait pas d’informations pour certains régimes de remboursement les premières années), nous ne disposons que de trois ans de recul pour les cas de méningiomes les plus anciens (2009-06), et de 12 ans pour les plus récents. Le SNDS ne fournit pas d’information sur les médicaments non remboursés, ce qui nous a obligé à étudier le diénogest en association avec des œstrogènes plutôt que le diénogest seul. Des études complémentaires seront donc nécessaires. De même, nous n’avons pas pu étudier d’autres progestatifs, tels que le norgestimate, le gestodène et la noréthistérone, contenus dans des produits non remboursés (tableau complémentaire B). En revanche, le désogestrel est disponible et remboursé en France. Son dosage étant beaucoup plus faible, nous avons choisi de ne pas l’étudier. Une étude complémentaire pour évaluer une association dose-réponse en cas d’utilisation prolongée serait nécessaire. Les implants progestatifs (étonogestrel) sont également peu utilisés en France, et concernent des femmes jeunes, pour lesquelles le risque de méningiome est probablement très faible. Nous n’avons pas non plus étudié le risque associé à l’utilisation des systèmes intra-utérins hormonaux contenant 19,5 mg de lévonorgestrel car sa commercialisation en France est trop récente (2018). Cependant, un excès de risque lié à l’utilisation des systèmes intra-utérins au lévonorgestrel 19,5 mg est peu probable car cette dose de lévonorgestrel est inférieure à celle des systèmes intra-utérins au lévonorgestrel 52 mg, pour lesquels nous n’avons pas observé de risque.
De plus, le SNDS ne fournit pas d’informations sur tous les détails cliniques et les indications médicales pour lesquelles les progestatifs sont prescrits. Ces données manquantes ne permettent pas d’évaluer le rapport bénéfice/risque des prescriptions, qui pourrait être favorable en l’absence d’alternative efficace, par exemple dans le cas du soulagement des symptômes de l’endométriose. Nous n’avons qu’une idée indirecte de l’indication, en fonction de l’âge de l’utilisatrice, et de la molécule utilisée (la progestérone n’est pas indiquée dans l’endométriose, par exemple, et la dydrogestérone est indiquée dans l’endométriose mais est rarement utilisée dans cette indication). Néanmoins, l’évaluation du rapport bénéfice/risque n’était pas l’objectif de notre étude et nécessitera des études complémentaires utilisant d’autres sources de données pour l’efficacité des produits. Par ailleurs, aucune donnée ne suggère que l’augmentation du risque de méningiome dépende de l’indication médicale de la prescription du progestatif. Dans l’étude de Weill et ses collègues en 2021, l’excès de risque de méningiome associé à l’utilisation de l’acétate de cyprotérone était équivalent pour les hommes et les femmes, qui utilisent pourtant l’acétate de cyprotérone pour des indications radicalement différentes.
Dans cette étude, seule l’admission à l’hôpital pour une chirurgie du méningiome a été utilisée comme résultat d’intérêt. Cependant, les méningiomes peuvent également être traités par radiothérapie (dans de rares cas) ou simplement surveillés. Il est donc très probable que cette étude ait sous-estimé la prévalence des méningiomes attribuables à l’utilisation de progestatifs en se limitant uniquement aux tumeurs symptomatiques nécessitant une intervention chirurgicale. Cependant, l’utilisation de l’admission à l’hôpital pour une intervention chirurgicale comme résultat a permis de garantir la spécificité du diagnostic et donc de limiter le biais de classification. Le SNDS ne précise pas les caractéristiques histologiques des méningiomes ni la nature isolée ou multiple de la tumeur, deux critères importants pour déterminer la gravité et le choix du traitement approprié. Néanmoins, pour les cas sélectionnés pour cette étude, le grade de gravité du méningiome selon l’OMS est codé via le diagnostic principal, qui est saisi selon le code CIM-10 à la fin du séjour hospitalier après lecture du rapport d’anatomopathologie. Nous disposons donc d’une information indirecte sur l’histologie des tumeurs.
Notre étude comporte plusieurs facteurs de confusion. Les deux principaux facteurs de risque identifiés pour le méningiome, outre l’âge (pris en compte dans cette étude) et le fait d’être une femme (seules les femmes ont été incluses dans cette étude), sont la prédisposition génétique, attribuée notamment à des mutations héréditaires du gène de la neurofibromatose de type 2, et l’exposition médicale ou environnementale à de fortes doses de rayonnements ionisants. La radiothérapie pour un cancer du cerveau (en particulier pendant l’enfance) est probablement la plus importante des raisons médicales possibles d’exposition aux rayonnements intracrâniens, mais seule une petite proportion d’individus dans la population générale a subi une radiothérapie cérébrale ou une tumeur cérébrale maligne pendant l’enfance.
Les progestatifs étudiés dans notre étude qui n’ont pas entraîné d’augmentation du risque de méningiome doivent être considérés dans les conditions spécifiques d’utilisation en France. Ces résultats ne peuvent pas être généralisés à l’utilisation de ces progestatifs dans d’autres indications, à des doses plus importantes ou à des durées d’utilisation plus longues. De même, l’utilisation d’un ou plusieurs de ces progestatifs pourrait augmenter le risque de méningiome, lorsque la patiente a déjà reçu un autre type de progestatif.
Les prescripteurs doivent être conscients de l’utilisation antérieure de progestatifs, quels qu’ils soient, et de tout changement dans le type de progestatif prescrit, et doivent prendre en compte la dose cumulée de progestatifs pour chaque patiente. La liste des progestatifs que nous avons étudiés est très large, couvrant une variété d’indications (résumées dans le tableau 1) pour les femmes de tous âges (en âge de procréer, préménopausées et ménopausées). Comme dans le traitement hormonal substitutif de la ménopause, les progestatifs peuvent être facilement substitués les uns aux autres, et la progestérone semble donc être l’alternative la plus sûre. Pour l’endométriose, cependant, les alternatives thérapeutiques sont beaucoup plus limitées et chaque indication doit être discutée sur la base du rapport bénéfice/risque personnel. Si un progestatif à haut risque doit être poursuivi, un suivi clinique et radiologique et le respect des recommandations sont essentiels.
Enfin, nous n’avons pas estimé l’effet de l’utilisation concomitante d’œstrogènes sur le risque de méningiome. Dans un rapport précédent, la prescription concomitante d’œstrogènes était faiblement mais significativement associée au risque de méningiome, avec un rapport de risque ajusté sur l’âge de 1,6 (IC à 95 % : 1,1 à 2,4) pour l’utilisation de l’acétate de cyprotérone. Dans nos études précédentes, la prescription simultanée d’œstrogènes avec l’acétate de chlormadinone (rapport de risque 0,8 (0,5 à 1,3)) et l’acétate de nomégestrol (1,0 (0,7 à 1,7)) n’était pas significativement associée à un risque de méningiome. En outre, dans ces deux études, qui étaient des études de cohorte de femmes commençant un traitement avec le progestatif considéré, la proportion de femmes ayant une prescription simultanée d’œstrogènes au début du traitement progestatif était relativement faible (6,8 % et 5,0 %, respectivement, par étude).
Conclusions
L’utilisation prolongée de médrogestone, d’acétate de médroxyprogestérone et de promégestone s’est avérée associée à un risque accru de méningiome. De futures études devraient clarifier davantage l’association entre la durée d’utilisation et le risque pour les progestatifs étudiés, et étendre la discussion sur le risque de méningiome au diénogest et à l’hydroxyprogestérone. Enfin, aucun risque excessif de méningiome n’a été associé à l’utilisation de la progestérone, de la dydrogestérone, de la spironolactone ou des systèmes intra-utérins hormonaux utilisés dans le monde entier, quelle que soit la dose de lévonorgestrel qu’ils contiennent.
D’autres études sont également nécessaires pour évaluer le risque de méningiome lié à l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone, qui, dans cette étude, a été considéré à une dose de 150 mg et correspondait à un contraceptif injectable de seconde intention rarement utilisé en France. Des études menées dans des pays où l’utilisation de ce produit est plus large et, de plus, souvent administré à des populations vulnérables, sont urgentes pour mieux comprendre son association dose-réponse.
Ce que l’on sait déjà sur ce sujet
– Les facteurs de risque connus de méningiome intracrânien sont l’âge, le sexe féminin, la neurofibromatose de type 2, l’exposition aux rayonnements ionisants et l’utilisation de progestatifs à forte dose : nomégestrol, chlormadinone et acétate de cyprotérone
– De nombreux autres progestatifs sont largement utilisés pour des indications multiples pour lesquelles le risque de méningiome associé à leur utilisation n’a pas été estimé individuellement.
Ce que cette étude ajoute
– L’utilisation prolongée de médrogestone (5 mg, oral), d’acétate de médroxyprogestérone (150 mg, injectable) et de promégestone (0,125/0,5 mg, oral) s’est avérée associée à un risque excessif de méningiome intracrânien.
– Dans les pays où l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone pour le contrôle des naissances est fréquente (74 millions d’utilisateurs dans le monde), le nombre de méningiomes attribuables peut être potentiellement élevé.
– Les résultats concernant la progestérone orale, intravaginale et percutanée, ainsi que la dydrogestérone et les systèmes intra-utérins au lévonorgestrel, sont rassurants et confirment l’absence de risque excessif de méningiome.
Déclarations d’éthique
Approbation éthique
La présente étude a été autorisée par le décret 2016-1871 du 26 décembre 2016.27 En tant qu’utilisateur permanent du SNDS, l’équipe de l’auteur a été dispensée de l’approbation du comité d’évaluation institutionnel. Ce travail a été déclaré, avant sa mise en œuvre, sur le registre des études du groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE nécessitant l’utilisation du SNDS (référence du registre : EP-0437).
Déclaration de disponibilité des données
Selon les termes de l’accord d’utilisation des données du SNDS, les données complètes de l’étude ne peuvent pas être partagées avec d’autres chercheurs (https://www.snds.gouv.fr). Toutefois, les auteurs s’efforcent de partager autant que possible les données liées à la publication : les algorithmes et autres informations supplémentaires sont fournis dans les données complémentaires ; les données agrégées peuvent être fournies sur demande en contactant l’auteur correspondant à l’adresse noemie.roland@assurance-maladie.fr.
Remerciements
Nous remercions Bérangère Baricault et Pauline Dayani pour leur aide à répondre aux évaluateurs, ainsi que Sylvie Fontanel et Emmanuelle Mignaton pour la relecture du manuscrit. Nous remercions également Alex Edelman and Associates pour la relecture de la version anglaise.
Notes de bas de page
– Collaborateurs : AW a eu l’idée de l’étude. NR, AN, LH et AW ont conçu et planifié l’étude. NR et AN ont rédigé le manuscrit. AN et LH ont assuré la gestion des données. AN, LH et NR ont effectué les analyses statistiques. AW et MZ ont assuré la gestion du projet et de l’étude. Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final. L’auteur correspondant (NR) atteste que tous les auteurs cités répondent aux critères de paternité et qu’aucun autre répondant aux critères n’a été omis. AW est le garant.
