Étude dirigée par le Pr Sébastien Froelich, neurochirurgien à l’hôpital Lariboisière, Paris.
On rappelle que ACP = acétate de cyprotérone= Androcur
CONTEXTE : Le comportement des méningiomes sous l’influence d’un traitement progestatif n’est toujours pas clair.
OBJECTIF : Étudier la relation entre la cinétique de croissance des méningiomes intracrâniens et l’utilisation du progestatif acétate de cyprotérone (ACP)- Androcur
MÉTHODES : Cette étude a suivi prospectivement 108 femmes présentant 262 méningiomes intracrâniens et une utilisation documentée de l’ACP. Une analyse par méningiome a été réalisée. Les changements de volume des méningiomes au fil du temps et les vitesses de croissance des méningiomes ont été mesurés par imagerie par résonance magnétique (IRM) après l’arrêt de l’ACP.
RÉSULTATS : La durée moyenne du suivi était de 30 (écart-type [ET] 29) mois. Dix (4%) méningiomes ont été traités chirurgicalement à la présentation. Les 252 autres méningiomes ont été suivis après l’arrêt du traitement par ACP. Dans l’ensemble, les méningiomes suivis ont diminué leur volume de 33 % en moyenne (écart-type 28 %). Au total, 188 (72%) méningiomes ont diminué, 51 (19%) méningiomes sont restés stables, et 13 (5 %) ont augmenté en volume, dont 3 (1 %) ont été traités chirurgicalement en raison d’une progression radiologique pendant le suivi après le retrait de l’ACP. Au total 239 méningiomes sur 262 (91 %) ont régressé ou se sont stabilisés pendant le suivi. Analyse en sous-groupes chez 7 femmes avec 19 méningiomes avec un suivi avant et après le retrait de l’ACP a démontré que que la vitesse de croissance des méningiomes a changé de manière statistiquement significative (P = 0,02). Les méningiomes ont augmenté (vitesse moyenne de 0,25 mm3/jour) pendant que les patientes utilisaient l’ACP et ont diminué (vitesse moyenne de -0,54 mm3/jour) après l’arrêt de l’ACP.
CONCLUSION : 91 % des méningiomes intracrâniens chez les patientes ayant utilisé l’acétate de cyprotérone pendant une longue période diminuent ou se stabilisent à l’IRM après l’arrêt du traitement par ACP. La cinétique de croissance des méningiomes change de manière significative, passant d’une croissance pendant l’utilisation de l’ACP à un rétrécissement après le retrait de l’ACP.
MOTS CLÉS : Méningiome, Progestérone, IRM volumétrique
La relation biologique entre la croissance des méningiomes et les hormones sexuelles fait l’objet d’un débat. Une relation entre la progestérone et la croissance des méningiomes semble probable au vu des résultats suivants. Les méningiomes présentent une prédominance féminine, comme le montre le rapport femmes-hommes de 2:1. Les méningiomes présentent une accélération de la croissance tumorale pendant la grossesse et un rétrécissement après l’accouchement. Quatre-vingt pour cent des méningiomes expriment des récepteurs de progestérone. Ces récepteurs sont surexprimés dans les méningiomes par rapport au tissu méningé normal, et l’expression des récepteurs de progestérone dans les méningiomes est plus élevée chez les femmes. Une relation entre la croissance des méningiomes et les progestatifs exogènes semble également probable. Récemment, une étude de cohorte nationale en France a démontré que les femmes traitées avec le progestatif acétate de cyprotérone (ACP) ou Androcur® (Bayer Pharmaceuticals, Leverkusen, Allemagne) présentaient un risque 7 à 20 fois plus élevé de développer un méningiome. Le PCA est prescrit pour l’hyperandrogénie, la contraception, le dysfonctionnement ovarien, et plusieurs autres indications dans les pays européens, dont la France et le Royaume-Uni. En outre, plusieurs rapports de cas ont montré régression des méningiomes après l’arrêt de l’ACP. Cette étude examine la cinétique de la croissance des méningiomes en relation avec l’utilisation de l’ACP dans une série de cas de femmes adultes qui ont utilisé l’ACP pour diverses indications, mais principalement pour l’hyperandrogénie. L’objectif est de consolider l’hypothèse selon laquelle les méningiomes se développent pendant l’utilisation de progestatifs et se stabilisent, ou même diminuent en taille, une fois l’arrêt des progestatifs.
MÉTHODE
APPROBATION ÉTHIQUE
Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique local du Pôle Neurosciences de l’hôpital Lariboisière, Paris, France. Le consentement écrit des patients pour l’inclusion dans cette étude a été obtenu et enregistré.
CRITÈRES D’INCLUSION ET D’EXCLUSION
A partir d’une base de données collectée de manière prospective de patients référés à la consultation externe en raison de méningiomes intracrâniens et de l’utilisation de l’ACP, nous avons rétrospectivement une population de patients convenant à l’analyse dans cette étude.
Les critères d’inclusion suivants ont été formulés. Les patients devaient présenter les éléments suivants :
- Présence d’au moins 1 méningiome intracrânien,
- Utilisation documentée de ACP ,
- Présence d’au moins 2 examens séquentiels d’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau avec des séquences 3D T1 renforcées par du gadolinium, (IRM) cérébrale séquentielle avec séquences 3D T1 renforcées par le gadolinium,
- Présence d’au moins une IRM cérébrale réalisée après l’arrêt de l’utilisation de ACP.
Le critère d’exclusion était un antécédent de co-utilisation de l’acétate de nomegestrol
acétate de nomégestrol.
Caractéristique des méningiomes
Une analyse par méningiome a été effectuée. Pour chaque méningiome les caractéristiques suivantes ont été recueillies : latéralité, localisation générale, localisation précise, dates d’IRM, et volumes à l’IRM. De plus, toute toute occurrence de radiothérapie/radiochirurgie a également été notée.
Chirurgie et radiothérapie
La chirurgie, l’indication de la chirurgie, le grade de la tumeur, les récepteurs hormonaux et la radiothérapie/radiochirurgie ont été notés.
Définitions de la localisation des méningiomes
La localisation des méningiomes a été divisée en 5 catégories : fosse crânienne antérieure, moyenne et postérieure, convexité et ligne médiane.
Ces 5 localisations générales ont été subdivisées en plusieurs localisations spécifiques. La fosse crânienne antérieure comprenait les méningiomes du toit orbital, de la gaine du nerf optique, du sillon olfactif, du clinoïde antérieur, du planum et du tuberculum sellae. La fosse crânienne moyenne comprenait le sinus caverneux, l’aile sphénoïde, le sphéno-orbitaire et les méningiomes authentiques de la fosse moyenne. La fosse crânienne postérieure comprenait l’angle ponto-cérébelleux et les méningiomes tentoriels.
La catégorie convexité comprenait les méningiomes de convexité frontale, pariétale et temporale. La catégorie ligne médiane comprenait les méningiomes parasagittaux et du falx.
Volume des méningiomes
Pour chaque méningiome, nous avons calculé les différences volumétriques entre différents points dans le temps pendant le suivi. Le “pourcentage de différence volumétrique après retrait de l’ACP”, ou dPpost ACP, est défini dans la formule 1 :
dPpost PCA = dVpost PCA ÷Vdate d’arrêt × 100%, (1)
où Vstop date est le volume du méningiome sur l’IRM réalisée le plus près dans le temps de la date de retrait de ACP, tandis que dVpost ACP est la “différence volumétrique post retrait de ACP” définie par la formule suivante différence volumétrique après le retrait de l’ACP” définie dans la formule 2 :
dVpost PCA = Vstop date -Vffinal date, (2).
où Vfinal date est le volume du méningiome sur l’IRM réalisée lors du dernier suivi. De plus, le “pourcentage de différence volumétrique après le retrait de l’ACP retrait de l’ACP ” a été utilisé pour définir une variable catégorielle afin de traduire de de manière plus intuitive la manière dont un méningiome a répondu volumétriquement à l’arrêt du ACP. Cette variable est appelée “réponse volumétrique”.
La réponse volumétrique a 3 valeurs possibles, à savoir ” diminution “, ” stable ” ou ” augmentation “.
ou “augmentation”, qui sont définies ci-dessous.
Réponse volumétrique :
- Diminution : dPpost ACP<(-Einterrater),
- Stable : (Einterrater ) > dPpost ACP < (-Einterrater),
- Augmentation : dPpost ACP > (Einterrater ), où Einterrater est le pourcentage moyen d’erreur inter-juges plus 2 écarts types (ET). standard (SDs). Chaque méningiome a été catégorisé en conséquence.
Vélocité des méningiomes
En outre, les vitesses des méningiomes ont été calculées. La ” vitesse du méningiome après retrait de l’ACP “, ou Mvpost ACP, a été calculée selon la formule 3 :
Mvpost ACP = dVpost ACP ÷ dTpost ACP, (3)
où dTpost ACP est défini comme la différence de temps (en jours) entre la date de l’IRM effectuée la plus proche de la date de retrait de l’ACP, et la date de l’IRM lors du dernier suivi.
MESURES DES VOLUMES
Les mesures volumétriques ont été effectuées avec le logiciel PACS viewer (Carestream version 12.1.6.0116 ; Carestream Health Inc, Rochester, New York). Le contour a été réalisé manuellement, tranche par tranche, par 2 neurochirurgiens certifiés sur la base de l’image de l’hôpital. par 2 neurochirurgiens certifiés sur les séquences d’IRM axiales 3D T1 renforcées au gadolinium. axiales 3D améliorées par le gadolinium. Le volume du méningiome utilisé dans toutes les analyses était la moyenne des volumes des deux évaluateurs. moyenne des volumes des deux évaluateurs.
Sélection des sous-groupes
Un sous-groupe spécifique a été sélectionné pour répondre à la question de savoir s’il y a une différence dans la vitesse de croissance pendant l’utilisation et après le retrait de ACP chez les mêmes patients. Les critères supplémentaires de sélection du sous-groupe étaient les suivants
- Présence d’au moins 2 IRM cérébrales acquises pendant l’utilisation de ACP,
- Présence d’au moins 1 IRM cérébrale après l’arrêt du ACP.
Voir tableau dans le lien de l’étude page 3
ANALYSE STATISTIQUE
Les analyses de régression linéaire ont été effectuées avec IBM SPSS Statistics (version 25 ; Armonk,New York). Les valeurs r2 et R2 non ajustées sont indiquées. Pour l’analyse de sous-groupe, un test t bilatéral apparié a été effectué pour comparer la “vitesse du méningiome pendant le traitement par ACP” avec la “vitesse du méningiome après le retrait de l’ACP”. Une valeur P < 0,05 a été considérée comme indiquant une différence significative.
RÉSULTATS
PARTICIPANTS
Notre base de données contenait 132 patients. Dans cette base de données 112 patients répondaient aux critères d’inclusion. 20 patients n’ont pas été inclus parce qu’ils n’ont pas eu 2 IRM séquentiels séquentielle avec des séquences renforcées par le gadolinium en pondération T1 au au moment de l’analyse. Quatre patients ont été exclus en raison de co-utilisation de l’acétate de nomégestrol. Enfin, les données de 108 femmes avec un total de 262 méningiomes ont été analysées. La période de suivi moyenne était de 30 ± 29 mois (médiane : 18 mois).
CARACTÉRISTIQUES DE BASE
Les résultats des mesures de base sont présentés dans le tableau 1. Tous les patients étaient des femmes. L’âge moyen des participants était de 50 (SD 9) ans, et leur indice de masse corporelle (IMC) moyen était de 26 (écart-type 6). Le site femmes ont été traitées avec une dose quotidienne de ACP comprise entre 25 et 75 mg, correspondant à une 25 et 75 mg, ce qui correspondait à une dose annuelle moyenne de ACP de 12 690 (ET 4272) mg, avec une durée moyenne d’utilisation de 18 (ET 6,4) ans. Les indications les plus fréquentes de la prescription de ACP étaient l’hyperandrogénie (20,2 %) et les symptômes qui y sont associés, comme l’acné (16,5 %) ou la perte de cheveux (15,6 %). Environ 11,9 % des femmes utilisaient le ACP à des fins de contraception. Cependant, le choix de l’ACP était également fondé en partie sur des signes supplémentaires d’hyperandrogénie dans cette catégorie de patients. catégorie de patientes. Les patients avaient en moyenne 2,4 (écart-type 2,2) méningiomes, et 29 % répondaient aux critères de la méningiomatose (définie par la présence de 3 ou plus de méningiomes). La plupart des patients étaient asymptomatiques (63%) ou avaient des maux de tête (18%) comme symptômes initiaux.
LOCALISATIONS DES MÉNINGIOMES
Les résultats pour les localisations des méningiomes sont donnés dans le tableau 2. La localisation générale la plus courante des méningiomes était la convexité (36 %) et la fosse crânienne antérieure (33 %), et la localisation spécifique la plus courante était la convexité frontale (22 %).
Voir tableau dans le lien de l’étude page 4
CHIRURGIE ET RADIOTHÉRAPIE
Dix (3,81 %) méningiomes chez 9 patients ont été opérés dans les 3 mois suivant la présentation et dans les 3 mois suivant l’arrêt de l’ACP en raison de symptômes progressifs. Trois (1,2 %) méningiomes ont été opérés en raison de la progression radiologique malgré l’arrêt de l’ACP. Douze étaient des méningiomes méningothéliaux de grade I de l’OMS, et 1 était un méningiome de type transitionnel OMS I. Tous avaient une expression des récepteurs de la progestérone. L’indice de marquage Ki-67 se situait entre 1% et 4%. Trois méningiomes (1,15 %) ont été irradiés chez 2 patients. Le premier patient était atteint d’un méningiome du sinus caverneux, d’abord irradié irradié avec des photons pendant le traitement ACP, puis opéré peu après la présentation. L’autre patient avait 2 méningiomes (gaine optique et convexité temporale). gaine optique et convexité temporale) qui ont reçu une irradiation aux protons 5 ans après le retrait de l’ACP en raison d’une perte visuelle progressive.
CORRESPONDANCE INTER JUGE
Les 2 évaluateurs avaient une différence relative moyenne entre les mesures de volume de 2,1% (SD 3,4). En conséquence, la valeur de l’interévaluateur (voir la section Méthodes) pour déterminer la réponse volumétrique a été calculée à 9 %.
VOLUMES ET VITESSE DES MÉNINGIOMES
Une analyse des volumes a été réalisée pour 252 méningiomes. Dix méningiomes (3,8 %), opérés lors de la présentation, ont été exclus. On a constaté une diminution globale du volume de -1628 (SD 6924) mm3, soit -33,2 (SD 34,4)%, et un “rétrécissement” ou une vitesse de croissance négative de -5,8 (SD 28,3) mm3/jour, soit -2,1 cm3/an, après l’arrêt du traitement ACP. La figure montre les résultats de l’analyse volumétrique. En termes de réponse volumétrique (voir la section Méthodes pour la définition), 188 (71,76 %) méningiomes ont diminué, 51 (19,46 %) méningiomes sont restés stables et 13 (4,96 %) ont augmenté après l’arrêt du traitement ACP. Une modélisation par régression linéaire (tableau 3) a été réalisée pour prédire la vitesse de croissance des méningiomes après l’arrêt du traitement par ACP à partir des paramètres suivants : méningiomatose, quantité de méningiomes, années d’utilisation, dose cumulée, IMC, âge, localisation générale, localisation précise et volume de départ du méningiome. Une modélisation univariée a été utilisée pour sélectionner les variables pour un modèle multivarié. Les variables suivantes se sont avérées ajouter de manière significative (P < 0,05) à la prédiction de la vitesse de croissance des méningiomes lors de la modélisation univariée : nombre de méningiomes (r2 = 0,17, P = 0,04), présence de méningiomatose (r2 = 0,03, P = 0,01), localisation précise (r2 = 0,02, P = 0,02) et volume de départ des méningiomes (r2 = 0,2, P = 0,00). Au cours de la modélisation multivariée, une équation de régression significative a été trouvée F(4, 254) = 17,65, P = .000, avec un R2 de 0,22. Seul le volume de départ du méningiome (t=-7.39, P = .00) est resté un prédicteur statistiquement significatif (P < 0,05). Voir Tableau 3 pour plus de détails sur les modèles de régression.
RÉSULTATS DES SOUS GROUPES
En outre, 7 patients avec un total de 19 méningiomes ont été inclus dans l’analyse de sous-groupe pour répondre à la question de savoir s’il existe une différence dans la vitesse de croissance pendant l’utilisation et après l’arrêt de l’ACP. L’âge moyen du sous-groupe était de 49 (SD 7) ans. L’IMC moyen était de 26 (écart-type 6). Le sous-groupe a été traité avec une dose quotidienne de PCA de 25 ou 50 mg, correspondant à une dose annuelle moyenne de ACP de 9033 (SD 248) mg, avec une période d’utilisation moyenne de 18 (SD 4) ans. Les patients avaient en moyenne 2,7 (SD 2,0) méningiomes, et 38% avaient une méningiomatose. Environ 83 % étaient asymptomatiques ou présentaient des maux de tête (17 %) comme symptômes. Pendant l’utilisation du ACP, la croissance globale des méningiomes était de 0,25 (SD 0,45) mm3/jour, alors qu’après l’arrêt du traitement, on a observé un rétrécissement global des méningiomes de -0,54 (SD 1,26) mm3/jour. Ce changement de vitesse de croissance était statistiquement significatif (P = 0,02 dans un test t bilatéral d’échantillons appariés).
DISCUSSION
Les résultats présentés suggèrent que l’utilisation d’un progestatif exogène influence la cinétique de croissance des méningiomes intracrâniens chez les femmes adultes. La modélisation de la régression a démontré que le volume initial du méningiome prédisait de manière significative la vitesse de croissance du méningiome après l’arrêt de l’ACP. Cela semble logique car un plus grand volume de méningiome entraîne une croissance ou un rétrécissement relativement plus important. Lors de l’analyse multivariée, cet effet a surpassé l’effet de la quantité de méningiomes, de la présence de méningiomatose et de la localisation précise des méningiomes, qui étaient significatifs dans la modélisation univariée.
Voir tableau dans le lien de l’étude page 5
COMPARAISON AVEC DES ÉTUDES ANTÉRIEURES
L’histoire naturelle des méningiomes “accidentels” sans exposition documentée aux progestatifs a fait l’objet de nombreuses études. Environ 70 à 75 % de ces méningiomes présentent une croissance dans le temps et 25 à 30 % ne se développent pas de manière significative.
Différents modèles de croissance (par exemple, linéaire, exponentielle, linéaire, exponentielle ou sigmoïdale) ont été identifiés. Le rétrécissement des méningiomes a été décrite mais est un phénomène rare. En comparaison, les résultats présentés dans cette série de méningiomes associés à l’APC sont étonnamment différents des rapports rapports précédents sur les méningiomes “accidentels”. Par exemple, Oya et al ont rapporté que dans une étude de 244 patients avec 277 méningiomes, 44% des méningiomes ont progressé au cours d’un suivi de 3 à 4 ans. de 3 à 4 ans, et aucune régression des méningiomes n’a été observée.
A l’inverse, après l’arrêt du traitement par ACP, les méningiomes de cette série ont progressé dans 5 % des cas et ont régressé dans 71 % des cas. Sur 13 méningiomes (5 %) qui ont progressé, 2 étaient des méningiomes uniques. Ces 2 cas pourraient représenter des méningiomes fortuits sans sensibilité au progestatif exogène. Les 11 autres ont montré croissance, alors que d’autres méningiomes chez la même patiente sont restés stables ou ont régressé.
Par ailleurs, Nakamura et al ont publié 2 rapports démontrant que les méningiomes ont des vitesses de croissance positives variant entre 0,796 et 1,51 cm3/an. A l’inverse, les méningiomes dans notre population avaient une vitesse négative moyenne (rétrécissement) de -2,1 cm3/an après l’arrêt de l’ACP.
Nous supposons que ces différences dans la cinétique de croissance des méningiomes sont dues aux effets des progestatifs. De plus, nous pensons que l’incidence élevée de 29% de méningiomatoses observée dans notre population est liée à l’ACP. Une tendance similaire a également été montrée dans une publication récente de Peyre et al. Elle suggère que le progestatif induit l’initiation de tumeurs à partir de multiples cellules méningées.
MÉCANISME BIOLOGIQUE
Le mécanisme sous-jacent par lequel l’ACP influence le comportement des méningiomes reste inconnu.
Il a été démontré que la progestérone a un effet positif direct sur la prolifération des cellules de méningiome, mais elle peut également entraîner une angiogenèse accrue et des modifications connexes de l’hémodynamique. avec des altérations connexes de l’hémodynamique. Il se pourrait que les voies PIK3CA/AKT1 déterminent le mécanisme de l’ACP, car il a été récemment démontré que 33% des induits par l’ACP présentent des mutations dans ces voies de signalisation, contre 11 % seulement dans les méningiomes incidents.
LIMITES
Une des limites de cette étude est l’erreur inter-juges de 2% dans les mesures du volume des méningiomes, car il est possible que des changements subtils aient été manqués à cause de la moyenne entre 2 évaluateurs ayant des mesures différentes. De plus, l’exactitude de la catégorisation des réponses volumétriques est également limitée en raison de l’erreur inter-juges, qui entraîne la perte de données. De plus, la précision de la catégorisation de la réponse volumétrique est limitée de la même manière en raison de l’erreur inter-juges, qui fait que la croissance ou le rétrécissement subtils dans cette marge d’erreur. Comme cette étude a été conçue comme une série de cas, nous avons comparé nos résultats aux données précédentes de la littérature sur la croissance des méningiomes au lieu de un groupe de contrôle interne. La durée du suivi était de 3 ans en moyenne, ce qui signifie qu’il n’est pas clair si les effets rapportés sur les volumes de méningiome sont durables dans le temps. Il est intéressant de noter que la progression secondaire d’un méningiome qui avait initialement régressé n’a pas été observée dans cette série.
Voir tableau dans le lien de l’étude page 6
IMPLICATIONS
D’après nos résultats, l’utilisation actuelle ou antérieure d’un progestatif (en particulier le ACP) devrait être systématiquement recherchée dans l’histoire d’une patiente présentant des méningiomes.
En cas de exposition prolongée au ACP pendant plusieurs années et en l’absence de symptômes nécessitant une intervention chirurgicale urgente, l’arrêt du traitement doit être la première option à envisager. Étant donné la fréquente stabilisation et régression spontanées et la régression des méningiomes après l’arrêt du traitement, la chirurgie ou la radiothérapie ne semble indiquée qu’en cas de en cas de progression malgré l’arrêt de l’ACP. Dans cette étude, il était médicalement possible d’arrêter le traitement ACP chez tous les patients inclus. Cependant, les conséquences de l’arrêt du traitement sont importantes à prendre en compte, par exemple la récurrence des symptômes hyperandrogènes ou de dysménorrhée. La prudence doit également être de mise concernant les alternatives thérapeutiques basées sur les progestatifs, comme l’acétate de chlormadinone ou l’acétate de nomégestrol, parce que certains de ces traitements pourraient également favoriser la croissance des méningiomes.
RECHERCHES SUPPLÉMENTAIRES
Il est nécessaire d’obtenir davantage de données sur l’effet de la dose de ACP sur la cinétique du méningiome afin d’évaluer si la ACP peut être poursuivie à très faible dose en cas de symptômes graves et/ou de charge psychologique. psychologique.
CONCLUSION
On a étudié le comportement des méningiomes intracrâniens chez les femmes adultes adultes de sexe féminin ayant utilisé une APC à long terme ont été étudiés.
La majorité de ces méningiomes
– diminuent en volume (71%)
– ou se stabilisent (19%) après l’arrêt du traitement par ACP.
La cinétique de croissance des méningiomes change de manière significative, passant d’une croissance sous traitement ACP à un rétrécissement après le retrait du ACP. Par conséquent, l’ACP semble influencer la cinétique de croissance des méningiomes dans cette population.
En l’absence de symptômes nécessitant une chirurgie urgente, l’arrêt de l’ACP pourrait être considéré comme la première option de traitement primaire pour ces patients.
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