Face au risque accru de méningiome – une tumeur cérébrale le plus souvent bénigne – lié à l’utilisation de certains progestatifs, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a émis de nouvelles recommandations mardi 12 janvier.

Deux études épidémiologiques d’Epi-phare, structure commune de l’ANSM et de l’Assurance-maladie, présentées en juin 2020, avaient confirmé une forte augmentation du risque de méningiome chez les femmes prenant du Lutényl (acétate de nomégestrol), et du Lutéran (acétate de chlormadinone) ou leurs génériques, des dérivés de la progestérone. Très utilisés, ces macroprogestatifs sont prescrits pour traiter divers troubles gynécologiques : fibromes, endométriose, irrégularités du cycle, préménopause et, moins souvent, comme contraceptifs. S’ils bloquent l’ovulation, ce ne sont pas des pilules contraceptives.

« Plus de 1 000 méningiomes opérés sont attribuables à ces deux molécules entre 2007 et 2018, soit environ 100 cas par an » Alain Weill

Le risque de méningiome pour des femmes ayant pris ces produits entre six mois et dix ans est triplé par rapport à des femmes non exposées. « Le risque augmente fortement avec la dose cumulée, la durée et l’âge de la patiente », précise l’étude. Il est même multiplié par 12,5 à partir de cinq ans de traitement sous Lutényl, et par 7 après trois ans et demi sous Lutéran. Cette étude a porté sur 1,8 million de femmes ayant pris de l’acétate de nomégestrol et 1,5 million de l’acétate de chlormadinone, entre le 1^er janvier 2007 et le 31 décembre 2018. Au total, « plus de 1 000 méningiomes opérés sont attribuables à ces deux molécules entre 2007 et 2018, soit environ 100 cas par an », a expliqué l’épidémiologiste Alain Weill, directeur adjoint d’Epi-phare, qui a piloté l’étude. « C’est une question de dose et de durée d’exposition », poursuit-il.

« Revoir le bénéfice-risque avec son médecin »

Le méningiome se développe à partir des membranes qui enveloppent le cerveau. Dans la majorité des cas, il s’agit de tumeurs bénignes, mais il existe des formes atypiques, pouvant nécessiter chirurgie et radiothérapie, et des formes malignes (moins de 1% des méningiomes identifiés). Par ailleurs, certains peuvent entraîner des symptômes gênants, en raison de leur localisation (céphalées, troubles de l’équilibre ou visuels, etc.). Dans ces cas-là, ou si la tumeur croît, une chirurgie lourde peut être nécessaire. L’incidence du méningiome, qui touche de 2 à 3 femmes pour un homme, reste très faible (de 8 à 9 cas pour 100 000 personnes, et 1 pour mille personnes traitées par ces progestatifs).

Devant ce risque, l’ANSM a émis de nouvelles recommandations, sur la base de l’avis du comité d’experts composé de médecins, de sociétés savantes et d’associations de patients.

Consulter : L’avis du comité d’experts rendu le 12 janvier

Ainsi, un examen par imagerie cérébrale (IRM) est préconisé pour toute femme qui prendrait du Lutényl ou du Lutéran pendant plus d’un an, quel que soit son âge, puis tous les deux ans tant que le traitement est poursuivi, et en cas de symptôme évocateur de tumeur. « Dans tous les cas, il est préconisé de faire appel à son médecin et de revoir le bénéfice-risque de ce traitement au moins une fois par an », précise la docteure Isabelle Yoldjian, responsable du pôle gynécologie à l’ANSM.

Si l’ANSM n’a pas jugé nécessaire de retirer les produits, les indications en ont été restreintes : ils ne doivent plus être utilisés pour la contraception (sans facteurs de risque cardiovasculaire), la ménopause, des douleurs de seins non sévères ou des cycles irréguliers, le bénéfice-risque étant considéré comme « défavorable ». « La consommation est massive en France. En 2019, environ 200 000 femmes prenaient du nomégestrol et 240 000 de l’acétate de chlormadinone, ce qui représente 80 % des prescriptions de ces molécules en Europe », rappelle la docteure Yoldjian. Certaines sociétés savantes de gynécologie n’étaient pas favorables à ces restrictions, affirmant que ces molécules ont un intérêt, notamment « celui de ne pas comporter de risque vasculaire, qui survient lors de la prise de certains contraceptifs ».

Informer le plus possible

En tout cas, le manque d’informations revient de façon récurrente dans les 315 témoignages que l’ANSM a compilés et rendus publics, et lors de la consultation publique, visible sur la chaîne YouTube de l’ANSM. Ainsi, cette femme de 35 ans qui s’est vu prescrire du Lutényl durant dix ans comme contraceptif. Elle a rapidement souffert de violentes migraines et d’une libido altérée. Elle n’a jamais reçu aucune information. A l’arrêt du traitement, en 2013, elle n’a plus eu de migraines. Elle souffrait d’un méningiome. « Le choix de la contraception ou autre progestatif devrait être discuté avec les femmes », insiste-t-elle.

« La prochaine étape va être d’informer le plus possible du risque du Lutéran et du Lutényl, par des courriers aux patientes et aux professionnels, comme ça a été le cas pour l’Androcur », indique Emmanuelle Huet-Mignaton, présidente et cofondatrice, avec Nathalie Grillot, de l’association Amavea, qui soutient les victimes de méningiomes liés à Androcur, Lutéran, Lutényl et autres progestatifs. Elle a participé à ces recommandations. Une réunion du comité d’experts aura lieu à nouveau le 22 janvier. M^me Huet-Mignaton a en outre déposé une plainte contre le laboratoire Bayer (Androcur), plainte jointe à la centaine engagées par l’avocat Charles Joseph-Oudin.

Le lien entre les progestatifs et les méningiomes n’est pas nouveau. Une étude de la CNAM et du service de neurochirurgie de ­l’hôpital Lariboisière, à Paris, auprès de 400 000 femmes qui ont consommé de l’acétate de cyprotérone (Androcur et ses génériques), entre 2006 et 2015, avait déjà montré un fort sur-risque de méningiome « multiplié par 7 pour les femmes traitées par une dose de 25 mg/j sur plus de six mois et par 20 après cinq années de traitement à une dose de 50 mg/j ». La prise de ce dérivé de la progestérone a été divisée par dix : 10 000 femmes traitées aujourd’hui par Androcur contre 100 000 en 2016.

En France, c’est Sébastien Froelich, alors neurochirurgien à Strasbourg – et aujourd’hui à Lariboisière (Paris) –, qui avait lancé l’alerte en 2007, après avoir pris en charge plusieurs patientes qu’il a dû opérer de nombreux méningiomes, et qui prenaient de l’Androcur.

Il a conduit avec son équipe d’autres travaux, en cours de publication, portant sur plus de 108 patientes sous Androcur et 262 méningiomes. Ils ont mis en évidence 91 % de stabilisation ou de régression à l’arrêt du traitement.

Des liens pas toujours clairs

« Tous les progestatifs sont impliqués dans les méningiomes, à des degrés divers, mais pour les contraceptifs oraux, les données actuelles de la littérature montrent que le lien est très faible », souligne le professeur Froelich. Il importe aussi de déterminer quelles alternatives thérapeutiques à ces traitements peuvent être proposées à des patientes chez qui un méningiome a été découvert.

Il faudrait aussi explorer le lien avec la grossesse qui, probablement du fait de la production importante de progestérone, favorise la progression d’un méningiome, pour savoir quoi répondre à ces femmes qui ont un désir d’enfant.

« On sait depuis longtemps qu’il y a des récepteurs de la progestérone sur les méningiomes, il y a un lien avéré pour Androcur, Lutényl, Lutéran, et une suspicion de lien pour les autres progestatifs », souligne le docteur Romuald Seizeur, chef du service de neurochirurgie du CHRU de Brest. Sur cet hôpital, « environ 180 déclarations de pharmacovigilance liées à l’association méningiomes et progestatifs ont été effectuées de 2017 à aujourd’hui », précise-t-il. Cela concerne Androcur, Lutényl, Lutéran mais aussi Diane 35 (Androcur minidosée), Duphaston, le stérilet Mirena, le progestogel… Une étude sur Mirena vient d’ailleurs de démarrer.

« Le lien entre survenue et développement des méningiomes par la prise de progestatifs de synthèse existe, mais ce n’est pas toujours si clair, explique le professeur Michel Kalamarides, neurochirurgien à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière : si on faisait des IRM systématiques à toutes les femmes, on verrait qu’au moins 1 % a des méningiomes, comme l’ont montré des travaux ». Ce spécialiste appelle à des études sur les susceptibilités génétiques au développement de ces tumeurs, ce qui permettra de mieux comprendre le lien entre prise de progestatifs de synthèse et développement de méningiomes.