Etude épidémiologique EPI-PHARE Risque de méningiome intracrânien avec trois progestatifs puissants (Androcur, Luteran, Lutenyl)

Risque de méningiome intracrânien avec trois puissants progestatifs : une étude cas-témoins basée sur la population

Titre courant : Progestatifs et risque de méningiome

Léa Hoisnard1, Moussa Laanani1, Thibault Passeri2, Lise Duranteau3, Joël Coste4, Mahmoud

Zureik1, Sébastien Froelich2, et Alain Weill1

Affiliations des auteurs :

1 Groupement d’intérêt scientifique d’épidémiologie des produits de santé EPI-PHARE, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, Assurance maladie française, 93200 Saint-Denis, France

2 Département de neurochirurgie, Hôpital Lariboisière, AP-HP, Université de Paris, 75010 Paris, France

3 Service de gynécologie médicale, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Université Paris Saclay, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France

4 Unité de Biostatistique et d’Epidémiologie – Hôpital Cochin, AP-HP, 75010 Paris, France

Correspondance à : Léa Hoisnard Groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE, 42 Bd de la Libération, 93200 Saint-Denis, France lea.hsnrd@gmail.com

Cet article a été accepté pour publication et a fait l’objet d’un examen complet par les pairs, mais n’a pas été soumis aux processus de révision, de composition, de mise en page et de correction d’épreuves, ce qui peut entraîner des différences entre cette version et la version officielle. Veuillez citer cet article comme doi :10.1111/ene.15423

Mots clés : progestatifs, méningiome, acétate de cyprotérone, acétate de nomégestrol, acétate de chlormadinone

 

Introduction

Les méningiomes sont les tumeurs intracrâniennes les plus fréquentes, représentant 39 % des tumeurs primitives du système nerveux central1.

Les principaux facteurs de risque de méningiome sont l’âge, le fait d’être une femme, l’exposition aux rayonnements ionisants et la neurofibromatose de type 2 (NF2)2. Un certain nombre d’observations ont longtemps suggéré une association entre les hormones sexuelles endogènes et les méningiomes, sur la base de données épidémiologiques et d’études histopathologiques : il existe une incidence plus élevée chez les femmes (rapport 2,5/1), en particulier en âge de procréer1 ; des rapports de cas ont suggéré que la taille des méningiomes augmente pendant la grossesse et diminue après l’accouchement3,4 ; et des études biologiques ont montré que l’expression du récepteur de la progestérone pouvait être impliquée dans la survenue de certains types de méningiomes5-8.

Aucune association n’a été identifiée pour les contraceptifs oraux, pour lesquels les doses de progestatifs sont faibles. En ce qui concerne le traitement hormonal substitutif (THS) des femmes ménopausées, un certain nombre d’études épidémiologiques semblent soutenir un risque légèrement accru de méningiome mais les preuves sont limitées9,10.

En revanche, un risque élevé de méningiome a été observé lors de l’utilisation de doses élevées d’acétate de cyprotérone (ACP), un puissant progestatif ayant une activité antiandrogène, chez les femmes, les hommes et les transsexuels11-13.

De plus, l’arrêt d’un traitement à long terme par ACP induit une régression tumorale, ce qui a également été observé après l’arrêt de deux autres progestatifs puissants : l’acétate de nomégestrol (NOMAC) et l’acétate de chlormadinone (CMA)14-23, ce qui suggère que ces deux progestatifs sont également associés au risque de méningiome.

Cependant, contrairement à l’ACP, aucune étude épidémiologique de grande envergure n’a encore été publiée sur le risque de méningiome associé à l’exposition au NOMAC ou au CMA.

Nous avons donc cherché à évaluer, en situation réelle, l’association entre la chirurgie des méningiomes intracrâniens et l’exposition à trois puissants progestatifs pour lesquels une régression du volume du méningiome après l’arrêt du traitement a été décrite : ACP, NOMAC et CMA.

 

Méthodes

Source des données

Dans cette étude cas-témoins nationale basée sur la population, les données ont été extraites du Système National des Données de Santé (SNDS), qui couvre 99% de la population vivant en France – 67 millions de résidents. Le SNDS comprend des données démographiques, les délivrances de médicaments en ambulatoire et des informations sur les soins hospitaliers (codes de diagnostic hospitaliers selon la Classification Internationale des Maladies, Dixième Révision [CIM-10], et les actes réalisés pendant le séjour hospitalier codés selon la Classification Médicale des Actes Cliniques [CCAM]).

Ces données sont toutes enregistrées de manière prospective au niveau individuel et anonymisées. Cette base de données est une source utile et fiable pour l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des médicaments24,25. Cette étude a été réalisée dans le cadre de la décision réglementaire de l’agence française de protection des données CNIL-2016-316.

Cas et témoins

Les cas éligibles étaient tous les individus vivant en France et ayant subi une chirurgie pour méningiome intracrânien l entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2018 en France.

La chirurgie pour méningiome intracrânien était définie par la combinaison suivante enregistrée pour un même séjour hospitalier : un néoplasme de méningiome (codes CIM-10 : D32, D42 ou C70) codé comme diagnostic principal de l’hospitalisation et une intervention chirurgicale correspondant à une chirurgie intracrânienne (tableau supplémentaire 1).

La première intervention chirurgicale pour méningiome intracrânien pendant la période d’étude a été incluse et l’absence de séjour hospitalier pour chirurgie du méningiome intracrânien depuis juin 2007 a été vérifiée. La date index a été définie comme la date d’admission à l’hôpital pour une première chirurgie du méningiome. Par souci de simplicité, l’expression ” chirurgie du méningiome intracrânien ” est désignée ci-après par le terme ” méningiome ” dans les résultats.

Cinq individus témoins ont été appariés à chaque cas pour l’année de naissance, le sexe à la naissance et la zone de résidence (100 zones administratives géographiques), car l’âge et le sexe sont deux facteurs de confusion majeurs dans l’association entre l’exposition aux progestatifs et le méningiome. Les individus témoins ont été sélectionnées aléatoirement avec au moins un remboursement de soins extrahospitaliers pendant la période d’étude, à l’exclusion des cas. Les témoins se sont vus attribuer la même date d’index que leur cas correspondant et étaient en vie à cette date d’index.

Exposition

Pour les cas et les témoins, l’exposition à un progestatif a été définie comme au moins une délivrance de l’un des médicaments suivants (codés selon le système de classification anatomique thérapeutique chimique, ATC) au cours de l’année précédant la date d’index : ACP (G03HA01), NOMAC (G03DB04) et CMA (G03DB06).

L’ACP est un progestatif synthétique à activité antiandrogène indiqué pour le cancer de la prostate inopérable ou les paraphilies chez les hommes (50-100 mg/jour) et pour divers troubles du spectre de l’hirsutisme ou de l’hyperandrogénie chez les femmes (50 mg/jour). En outre, l’ACP est utilisé de manière non autorisée comme hormonothérapie féminisante pour les transsexuels. L’ACP peut également être utilisé à une dose de 25 mg/jour, car les comprimés sont divisibles. NOMAC (3,75-5 mg/jour) est un progestatif synthétique prescrit principalement pour le THS et la contraception.

Enfin, CMA (2-10 mg/jour) est un autre progestatif indiqué dans le traitement des troubles menstruels, du THS, de l’hyperplasie endométriale et de l’endométriose.

NOMAC et CMA ne sont pas indiqués pour les hommes en France.

L’exposition aux progestatifs a été définie à l’aide de trois indicateurs :

• – ” l’utilisation actuelle ” a été définie comme l’exposition aux progestatifs avec au moins une délivrance du médicament au cours des 365 jours précédant la date d’index, que le sujet ait été exposé auparavant ou non ;
• – ” l’utilisation à court terme ” comme l’exposition aux progestatifs au cours des 365 jours précédant la date d’index, sans exposition au cours de la période comprise entre 366 et 730 jours avant la date d’index ;
• – et ” l’utilisation prolongée ” comme l’exposition aux progestatifs à la fois au cours des 365 jours précédant la date d’index et entre 366 et 730 jours avant la date d’index, sans tenir compte de l’exposition antérieure.

Nous avons étudié l’utilisation prolongée en évaluant l’exposition aux progestatifs pour la période 2013-2018, pour laquelle les cas et les témoins avaient au moins six ans d’historique dans la base de données. Nous avons défini ” l’utilisation prolongée ” comme expliqué ci-dessus pour les cas et les témoins et avons ajouté cinq indicateurs supplémentaires d’utilisation prolongée : ” l’utilisation prolongée pendant deux ans ” a été définie comme au moins une délivrance d’un progestatif par an pendant deux ans (c’est-à-dire avant les 365 jours précédant la date de l’index et entre 366 et 730 jours avant la date de l’index, mais pas entre 731 jours et 1 096 jours avant la date de l’index). “L’utilisation prolongée pendant trois ans”, “quatre ans”, “cinq ans” et “six ans ou plus” ont été définis selon la même logique.

Covariables

La population étudiée a été décrite en fonction des caractéristiques socio-démographiques de base suivantes : sexe à la naissance, âge et zone de résidence (six groupes). Les informations sur les méningiomes comprenaient l’année de la chirurgie, le site anatomique (cinq sites principaux et 16 sites détaillés, décrits dans le tableau supplémentaire 1), le grade de la tumeur selon la CIM-10 et la radiothérapie associée à la chirurgie. La mortalité toutes causes confondues a été estimée à deux ans après la chirurgie du méningiome pour l’ensemble de la population des cas et à cinq ans pour le sous-ensemble des cas pour lesquels des données de suivi suffisantes étaient disponibles, c’est-à-dire pour ceux ayant subi une chirurgie du méningiome avant le 1er janvier 2016.

Analyses statistiques

Les taux d’incidence de la chirurgie des méningiomes intracrâniens pour 100 000 personnes-années pour l’ensemble de la population française ont été estimés par classe d’âge avec les données publiquement disponibles de l’Institut national de la statistique et des études économiques. Des modèles de régression logistique conditionnés par des paires appariées (pour contrôler les variables d’appariement) ont été utilisés pour estimer les odds ratios (OR) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95% pour l’association entre le méningiome et l’exposition antérieure aux progestatifs. Le risque de méningiome associé à l’exposition aux progestatifs a été estimé en considérant soit l’exposition à au moins un des trois progestatifs, soit à chaque progestatif séparément, selon l’utilisation actuelle, à court terme et prolongée. Les analyses ont ensuite été stratifiées par groupe d’âge et sexe, grade de la tumeur et site anatomique. Nous avons également estimé l’association entre la NF2 (code CIM-10 Q851) et le méningiome afin de déterminer si cette association bien documentée2 se retrouvait également dans notre population étudiée.

La fraction des cas attribuable à la population a été calculée à partir de l’OR obtenu pour l’exposition globale, en supposant un contrôle adéquat de tous les facteurs de confusion26,27. Cette fraction attribuable a été appliquée au nombre total de cas pendant la période d’étude pour estimer le nombre de cas de méningiome attribuables aux trois progestatifs puissants, en supposant une association causale entre l’exposition aux progestatifs puissants et le méningiome. Cette estimation a également été réalisée pour les hommes et les femmes séparément. Enfin, nous avons estimé le nombre de cas de méningiomes attribuables à la NF2.

Résultats

Au total, 25 216 cas ayant subi une intervention chirurgicale pour un méningiome intracrânien et 126 080 individus témoins ont été inclus (figure 1).

Leurs caractéristiques (femmes 75 %, âge médian : 58 ans [Q1-Q3 : 48-67]) sont présentées dans le tableau 1.

L’incidence brute de la chirurgie des méningiomes intracrâniens était de 4/100 000 personnes-années, avec un rapport femme/homme maximal (4,6) atteint entre 45 et 54 ans (Figure 2).

La plupart des méningiomes intracrâniens étaient situés dans la zone de convexité (37,9 %) et la base antérieure du crâne (20,9 %). Quatre-vingt-onze pour cent des tumeurs ont été classées comme bénignes (tableau 1).

Environ 7 % des patients sont décédés dans les cinq ans suivant l’opération, avec une mortalité plus élevée (25,5 %) pour ceux qui présentaient des tumeurs malignes.

L’utilisation actuelle d’au moins un des progestatifs l’année précédant la date de l’index a été constatée pour 2 497 cas (9,9 %) et 2 382 (1,9 %) témoins (tableau 2). La plupart des utilisatrices actuelles de progestatifs avaient une utilisation prolongée (91,8 % [2291/2497] dans le groupe des cas et 63,9 % [1521/2382] dans le groupe témoin).

Pour les sujets inclus dans la période 2013-2018 avec une utilisation prolongée de progestatifs, 79,0% des cas (1130/1430) et 43,4% des témoins (392/903) avaient été exposés chaque année pendant au moins les six années (tableau supplémentaire 2). Les cas et les témoins ont utilisé des doses de médicaments similaires (tableau supplémentaire 3) : 50 mg pour l’ACP (95 %), 5 mg pour le NOMAC (86 %) et 10 mg pour le CMA (81 %).

Les OR estimés du méningiome pour l’exposition d’intérêt sont présentés dans le tableau 2. La NF2 était associée à un risque accru de méningiome : OR=19,5 [95%CI : 13,1-29,1]. L’exposition à au moins un des progestatifs pour une utilisation courante, une utilisation à court terme ou une utilisation prolongée était associée à un risque accru de méningiome : OR=6,7 [6,3-7,1], 1,2 [1,0-1,4] et 9,5 [8,8-10,2], respectivement. L’ampleur du risque a diminué entre l’ACP, le NOMAC et l’AMC : OR=22,7 [19,5-26,4], 6,5 [5,8-7,2] et 4,7 [4,5-5,3], respectivement.

L’utilisation actuelle de progestatifs était associée à un risque de méningiome chez les femmes, avec un OR de 6,6 [6,3-7,1] (tableau 3 et tableau supplémentaire 4). Le RC diminuait de l’ACP à la NOMAC et à l’AMC : RC = 19,7 [17,0-22,7], 4,7 [4,3-5,1] et 3,3 [3,0-3,6], respectivement.

L’OR chez les hommes exposés uniquement à l’ACP était de 8,0 [5,2-12,3]. L’ampleur de l’association augmentait avec l’âge chez les femmes mais diminuait chez les hommes. L’exposition à un progestatif a été associée à un risque accru de méningiome chez les femmes pour les tumeurs bénignes, atypiques et malignes : OR=6,6 [6,2-7,1], 7,0 [5,4-9,1] et 6,6 [4,0-10,8], respectivement.

L’exposition à un progestatif était aussi significativement associée aux méningiomes bénins et atypiques chez les hommes.

Les sites anatomiques pour lesquels le risque de méningiome associé aux progestatifs était le plus élevé étaient la base antérieure et moyenne du crâne : OR=10,2 [8,9-11,6] et 9,7 [8,6-11,1] respectivement, pour tous les progestatifs ; OR=35,7 [26,5-48,2] et 23,9 [17,8-32,2] respectivement, pour l’ACP ; OR=6. 2 [5,2-7,4] et 6,8 [5,7-8,1], respectivement, pour le NOMAC ; et OR=3,5 [2,9-4,4] et 4,7 [3,9-5,7], respectivement, pour l’AMC (Tableau 3). Après une évaluation plus précise de cette association par site anatomique (tableau supplémentaire 5 et tableau supplémentaire 6), les sites présentant les OR les plus élevés étaient la zone optochiasmatique (OR=12,6 [10,0-15,8]) et le tiers médial de la base du crâne moyen impliquant l’angle sphéno-orbitaire (OR=12,0 [10,2-14,1]). Le risque associé à l’ACP était particulièrement élevé pour la zone optochiasmatique (OR=49,1 [28,9-83,5]).

La fraction attribuable à la population (FAP) de méningiomes traités chirurgicalement pour une utilisation actuelle d’au moins un des trois progestatifs puissants étudiés en France entre 2009 et 2018 était de 8,4% [8,0-8,8%]. Le nombre correspondant de méningiomes attribuables était de 2 124 [2008-2020] (212 par an, en moyenne), en supposant l’hypothèse d’une association causale entre l’exposition aux progestatifs puissants et le méningiome.

Le FAP des méningiomes était de 11,0% [10,5-11,5%] pour les femmes et de 0,8% [0,5-1,0%] pour les hommes, avec un nombre correspondant de cas attribuables de 2072 [1978-2165] et 48 [33-63].

Le FAP des méningiomes pour la NF2 était de 0,4% [0,3- 0,5%] et le nombre estimé de méningiomes attribuables était de 111 [90-132].

Discussion

Cette étude a révélé une forte association entre les méningiomes intracrâniens nécessitant une intervention chirurgicale et l’exposition prolongée à des progestatifs puissants, avec un gradient croissant de l’AMC au NOMAC et à l’ACP.

Cette augmentation du risque concernait tous les grades et tous les sites anatomiques mais était la plus élevée pour la base du crâne antérieure et moyenne pour chaque progestatif. Le nombre estimé de cas attribuables aux progestatifs puissants était supérieur à 2 000 en France entre 2009 et 2018, soit environ 20 fois celui des cas attribuables à la NF2.

Nos résultats montrant une forte association entre une longue exposition à l’ACP et le risque de méningiome opéré (OR=22,7 [19,5-26,4]) sont en accord avec ceux d’autres études. Une forte relation dose-réponse entre l’ACP et les méningiomes intracrâniens a déjà été rapportée chez les femmes en France (HR=21,7 [10,8-43,5] pour des doses cumulées >60g)13, chez les hommes au Danemark (HR=18,5 [9,2-37,1] pour des doses cumulées >10g)28, et chez les transsexuels aux Pays-Bas (ratio d’incidence standardisé : 11,9 [5,5-22,7])12.

D’autre part, aucune étude épidémiologique publiée à ce jour n’a montré une association entre l’exposition au CMA ou au NOMAC et les méningiomes. Des rapports de cas de méningiomes ont été publiés pour le NOMAC18,19 et le CMA16 ou inclus dans des séries plus importantes incluant l’ACP20,29. Une exposition longue de plusieurs années, des localisations à la base du crâne (fréquemment avec des symptômes ophtalmologiques), et une régression non systématique à l’arrêt du traitement en l’absence de chirurgie ont été rapportés.

Dans une revue récente, Hage et al. ont montré que les preuves actuelles de l’association entre THS et méningiome sont contradictoires, mais semblent favoriser un risque accru10. Deux études de cohorte non publiées sur l’AMC et le NOMAC sont en cours de discussion à l’Agence européenne du médicament30.

Dans notre étude, nous avons trouvé une association significative entre l’utilisation prolongée de l’AMC et le NOMAC, bien que les OR soient inférieurs à ceux de l’ACP. Des résultats aussi diversifiés pour l’association entre le méningiome et les progestatifs reflètent probablement l’utilisation de différents types de progestatifs et de l’utilisation prolongée et la dose élevée semblant contribuer à l’association avec le méningiome. En particulier, l’utilisation de ces trois progestatifs (ACP, CMA et NOMAC) en France a été plus élevée en termes de fréquence et de dose que dans d’autres pays d’Europe occidentale. L’ACP, le CMA et le NOMAC ne sont pas actuellement commercialisés aux États-Unis. Une telle association entre progestatifs puissants et méningiomes n’a donc pas pu être démontrée dans le passé aux Etats-Unis.

Nous avons constaté que le risque de méningiome opéré était le plus élevé dans la partie antérieure et moyenne de la base du crâne chez les patientes exposées aux progestatifs. Ce résultat est cohérent avec ceux des études observationnelles précédentes et avec les mécanismes biologiques connus.

Dans une étude portant sur 300 patientes ayant subi une intervention chirurgicale pour un méningiome, un taux plus élevé d’expression des récepteurs de la progestérone >50% a été observé pour les méningiomes de la base du crâne médiane que pour les autres sites 7.

En outre, les méningiomes associés à la progestérone présentaient des niveaux significativement plus élevés d’expression des récepteurs de la progestérone et étaient plus fréquemment situés à la base du crâne que les autres méningiomes 8

Une autre caractéristique spécifique des méningiomes associés aux progestatifs sont les mutations affectant la voie PIK3CA/AKT1, qui ont été plus fréquemment observées dans les méningiomes liés à l’ACP que dans un groupe témoin8,21.

Un tel paysage mutationnel préférentiel des méningiomes induits par l’ACP semble avoir été confirmé par une étude observationnelle montrant la coexistence de méningiomes en régression portant une mutation PIK3CA et de méningiomes en croissance portant des mutations NF2 chez la même patiente après l’arrêt du médicament chez quatre femmes exposées à l’ACP21.

Une origine clonale indépendante, associée à une prédisposition de certaines cellules méningées (principalement situées dans la base antérieure et moyenne du crâne) à développer des méningiomes, pourrait expliquer la pathogénie de ces méningiomes liés aux progestatifs21.

Une étude épidémiologique française a également rapporté que le risque de méningiome de la base antérieure du crâne était 47 fois plus élevé chez les patients exposés à l’ACP13. De manière intéressante, nous avons mis en évidence une forte association avec les méningiomes de la base du crâne médiane impliquant l’angle sphéno-orbitaire (OR=12,0 [10,2-14,1]). Une seule étude antérieure s’est intéressée à ce site spécifique et a constaté qu’une forte proportion de femmes présentant de telles tumeurs avaient été exposées à de fortes doses d’ACP, NOMAC ou CMA pendant au moins deux ans29. De plus, nos résultats ont montré que le risque accru concerne les méningiomes opérés de tous les grades. Bien que des rapports de cas et des séries de cas de méningiomes de grade 2 associés à l’ACP, NOMAC ou CMA aient été publiés, aucune preuve épidémiologique d’un risque accru n’était disponible jusqu’à présent23.

Points forts de cette étude

La principale force de l’étude était la conception basée sur les registres et la taille de la population (plus de 25 000 chirurgies pour méningiome sur 10 ans et 125 000 contrôles). L’utilisation d’enregistrements prospectifs des médicaments délivrés dans le SNDS a permis d’éviter le biais de rappel, une limite majeure des études cas-témoins. De plus, nous pouvons souligner l’exactitude des données sur l’exposition aux progestatifs et la localisation des méningiomes opérés selon la procédure chirurgicale. Nous avons également calculé les fractions attribuables à la population, ce qui permet de soutenir l’évaluation de la charge de morbidité d’un facteur causal dans une population.

Notre approche court terme (<1 an) vs long terme (>1 an) a mis en évidence l’absence de risque ou un risque très réduit avec une utilisation à court terme pour chacun des trois progestatifs puissants. Le risque de méningiome est principalement lié à une utilisation à très long terme (>5 ans), ce qui n’a pas été évalué dans les études précédentes.

Limites de cette étude

Premièrement, nous avons inclus des patients qui ont subi une chirurgie pour un méningiome intracrânien, alors qu’une radiothérapie exclusive est également indiquée. Cependant, la chirurgie est la première option pour la gestion des méningiomes de tout grade 31. Dans une étude française, seuls 4 % des patients ayant développé un méningiome après une exposition à l’ACP ont été traités par radiothérapie 13.

Nous avons inclus les patients qui ont subi une intervention chirurgicale, quel que soit le grade de la tumeur. Le classement des tumeurs ne suivait pas précisément la dernière classification des grades de l’OMS 32 en raison de la source des données, mais les codes CIM-10 étaient fiables, car ils étaient enregistrés par les chirurgiens. Comme prévu, les taux de mortalité et de radiothérapie associés à la chirurgie augmentaient avec le grade de la tumeur dans notre étude.

Les sites anatomiques ont été classés selon les informations disponibles en utilisant la classification médicale française des actes cliniques. Différentes classifications ont été utilisées dans les études précédentes, aucune classification anatomique chirurgicale consensuelle n’étant actuellement disponible. Notre classification a permis de considérer un grand nombre de sites (16 groupes). En plus des codes diagnostiques, les procédures cliniques sont enregistrées par les chirurgiens et peuvent donc être considérées comme fiables.

En termes d’exposition, l’indication du traitement progestatif n’était pas disponible. Cependant, les trois progestatifs ont, en partie, des indications différentes et ont tous été associés à un risque accru de méningiome. Toutes les tranches d’âge étaient concernées par ce risque accru et il n’y avait pas de risque différentiel d’ACP pour les hommes, les femmes ou les transsexuels. L’indication n’est donc pas susceptible d’être un facteur de confusion dans l’évaluation du risque de méningiome associé aux progestatifs. En ce qui concerne la durée d’exposition, nous avons considéré l’utilisation actuelle, même si le méningiome est généralement une tumeur à croissance lente. Malgré cette limitation, nous montrons une association significative, en particulier pour une utilisation prolongée (>1 an). Nous avons émis l’hypothèse que l’utilisation prolongée reflète une plus longue durée d’exposition aux progestatifs, avec la prescription, l’administration et la prise répétées de médicaments. La description de l’exposition prolongée pour la période 2013-2018 tend à confirmer cette hypothèse : 80% de l’utilisation prolongée correspondait à une exposition chaque année pendant au moins les six années précédant la date d’index. Nous n’avons pas évalué l’effet de l’arrêt du traitement progestatif. Plusieurs études ont conclu que l’arrêt de l’ACP, du NOMAC ou de l’AMC entraînait une diminution du risque de méningiome ou une régression tumorale13-19. Nous n’avons pas tenu compte des radiations ionisantes, car ce facteur de risque ne s’applique qu’à quelques cas33,34 et il est peu probable qu’il confonde l’exposition aux progestatifs.

Enfin, nous ne pouvons pas formellement exclure la possibilité que l’indication de la chirurgie pour les patientes exposées ait changé au fil du temps. L’étiquetage de l’ACP a été modifié en 2011 et 2013 pour fournir des informations sur les cas de méningiome signalés associés à l’utilisation du médicament. Néanmoins, ces mises à jour ont eu peu d’impact sur les soins cliniques 13 et nous avons supposé que le choix de la prise en charge neurochirurgicale était basé sur les directives européennes actuelles pour la plupart des cas et que les patients asymptomatiques étaient pris en charge par observation. L’étiquetage de l’AMC et du NOMAC a été modifié en 2018, c’est-à-dire au cours de la dernière année de la période d’étude.

Implications cliniques et recherches futures

En France, le dépistage des méningiomes par imagerie par résonance magnétique chez les patientes recevant un progestatif pour un traitement à long terme a déjà été mis en place pour l’ACP et sera bientôt recommandé pour l’AMC et le NOMAC 35,36. Les personnes qui ont utilisé des progestatifs puissants pendant de nombreuses années pourraient bénéficier d’un tel dépistage. Les recherches futures pourraient explorer l’association entre l’exposition à très long terme aux progestatifs à faible dose contenus dans les contraceptifs oraux et le risque de méningiome.

Conclusion

Dans cette étude cas-témoins à l’échelle nationale, nous avons observé une association forte et significative entre l’exposition à trois progestatifs et le méningiome traité chirurgicalement. Le risque était élevé pour les patientes ayant une utilisation prolongée et pour les méningiomes opérés de la base antérieure et moyenne du crâne.

L’ablation chirurgicale de ces tumeurs est l’une des formes les plus difficiles de chirurgie intracrânienne et est associée à un risque beaucoup plus élevé. Nos données devraient encourager l’information des personnes utilisant des progestatifs puissants pendant des périodes prolongées sur ce risque et l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Aspects réglementaires et éthiques

L’établissement public français réalisant cette étude, le Groupement d’Intérêt Scientifique EPI-PHARE, a un accès permanent à la base de données du SNDS conformément aux dispositions des articles R.1461-12 et suivants du Code de la santé publique et de la décision de la Commission nationale de l’informatique et des libertés CNIL-2016-316. Cette étude a été enregistrée dans le registre des études du groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE. Aucun consentement éclairé n’a donc été requis. Cette recherche n’a bénéficié d’aucun financement spécifique.

Disponibilité des données

Le partage des données n’est pas applicable. Conformément aux lois françaises régissant la protection des données et à la réglementation française, les auteurs ne peuvent pas diffuser publiquement les données du Système national des données de santé (SNDS). Cependant, toute personne ou structure, publique ou privée, à but lucratif ou non, peut accéder aux données du SNDS sur autorisation de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) pour réaliser une étude, une recherche ou une évaluation d’intérêt public (https://www.snds.gouv.fr/SNDS/Processus-d-acces-aux-donnees et https://www.snds.gouv.fr)/).

Financement

Aucun financement n’a été reçu pour ce travail.

Intérêts concurrents

Les auteurs ne signalent aucun intérêt concurrent.

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Figures

Figure 1 Organigramme

Figure 2 Incidence des méningiomes traités chirurgicalement en fonction de la tranche d’âge et du sexe à la naissance

Tableaux

Tableau 1. Caractéristiques des groupes de cas et de contrôle

CIM-10 : Classification internationale des maladies, dixième révision ; sexe, femme : individus nés femmes

† Nord-Est : Grand Est, Bourgogne Franche-Comté, Hauts-de-France ; région parisienne (Ile-de-France) : Ville de Paris et région Île-de-France ; Nord-Ouest : Bretagne, Centre Val de Loire, Normandie, Pays de la Loire ; Sud-Est : Auvergne-Rhône-Alpes, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Corse ; Sud-Ouest : Nouvelle-Aquitaine, Occitanie ; Zone d’outre-mer : Guadeloupe, Martinique, Guyane, Réunion

‡ Décès dans les 2 ans : pour l’ensemble de la cohorte, les décès toutes causes confondues ont été identifiés depuis la date d’indexation jusqu’à 2 ans après cette date.

• Décès dans les 5 ans : les décès toutes causes confondues ont été identifiés à partir de la date d’index jusqu’à 5 ans plus tard pour tous les cas ayant subi une chirurgie du méningiome avant le 1er janvier 2016.

Tableau 2. Nombres et proportions de cas et de témoins exposés et OR estimés, en tenant compte des variables d’appariement, avec intervalles de confiance

OR : odds ratio, en contrôlant les facteurs d’appariement (sexe à la naissance, année de naissance et zone de résidence).

Usage courant : exposition au moins une fois dans les 365 jours précédant la date de l’index, indépendamment de l’exposition antérieure ; Usage à court terme : exposition dans les 365 jours précédant la date de l’index, à l’exclusion de la période entre 365 et 730 jours avant la date de l’index ; Usage prolongé : exposition à la fois dans les 365 jours et entre 365 et 730 jours avant la date de l’index

Tableau 3. Association entre le méningiome traité chirurgicalement et l’exposition aux progestatifs en fonction de l’âge, du sexe à la naissance, du grade et du site de la tumeur ; OR estimé et IC à 95%.

OR : odds ratio, en contrôlant les facteurs d’appariement (sexe à la naissance, année de naissance et région de résidence)

CIM-10 : Classification internationale des maladies, dixième révision ; sexe, féminin : individus nés de sexe féminin

 

Tableau 1. Caractéristiques des groupes de cas et de contrôle

Caractéristiques                                Cas                             Contrôles

N = 25,216                  N = 126,080

n (%)                           n (%)

Sexe (naissance)/femme                18,892 (74.9)             94,460 (74.9)

Age, moyenne (SD)                           57.5 (13.5)                  57.5 (13.5)

Age groupe

0-19                                                    128 (0.5)                     640 (0.5)

20-34                                                  1,021 (4.1)                  5,105 (4.1)

35-44                                                  3,132 (12.4)                15,660 (12.4)

45-54                                                  6,132 (24.3)                30,660 (24.3)

55-64                                                  6,552 (26.0)               32,760 (26.0)

65-74                                                  5,570 (22.1)               27,850 (22.1)

75-84                                                  2,421 (9.6)                  12,105 (9.6)

≥ 85                                                    260 (1.0)                     1,300 (1.0)

Zone de résidence†

Région parisienne                             4,331 (17.2)                21,655 (17.2)

Nord-est                                            4,842 (19.2)                24,210 (19.2)

Nord-ouest                                        5,000 (19.8)                25,000 (19.8)

Sud-est                                              5,755 (22.8)                28,775 (22.8)

Sud-ouest                                          4,802 (19.0)                24,010 (19.0)

Outre-mer                                          486 (1.9)                     2,430 (1.9)

Année de l’opération

2009                                                   2,070 (8.2)

2010                                                   2,220 (8.8)

2011                                                   2,299 (9.1)

2012                                                   2,464 (9.8)

2013                                                   2,469 (9.8)

2014                                                   2,639 (10.5)

2015                                                   2,628 (10.4)

2016                                                   2,762 (10.9)

2017                                                   2,742 (10.9)

2018                                                   2,923 (11.6)

Localisation anatomique du méningiome

Base antérieure du crâne                 5,285 (20.9)                –

Base moyenne du crâne                   4,790 (19.0)

Base postérieure du crâne               2,770 (11.0)

Convexité                                           9,554 (37.9)

Falx et tentorium                               2,608 (10.3)

Autres lieux                                        209 (0.8)

Grade de la tumeur ICD-10

Bénin (D32)                                       23,010 (91.3)

Sexe, femme                                     17,429 (75.7)

Atypique (D42)                                  1,587 (6.3)

Sexe, femme                                     1,101 (69.4)

Malin (C70)                                        619 (2.4)

Sexe, femme                                     362 (58.5)

Radiothérapie adjuvante

Tous les grades                                2,274 (9.0)

Bénin (D32)                                       1,917 (8.3)

Atypique (D42)                                  145 (9.1)

Malin (C70)                                        212 (34.2)

Décès, selon le grade de la tumeur, dans les

2 ans (N=25216) ‡

Tous les grades                                854 (3.4)

Bénin (D32)                                       692 (3.0)

Atypique (D42)                                  70 (4.4)

Malin (C70)                                        92 (14.8)

5 ans (N=16789) §

Tous les grades                                1,152 (6.8)

Bénin (D32)                                       971 (6.3)

Atypique (D42)                                  91 (8.5)

Malin (C70)                                        90 (25.5)

 

CIM-10 : Classification internationale des maladies, dixième révision ; sexe, femme : individus nés de sexe féminin.

†Nord Est : Grand Est, Bourgogne Franche-Comté, Hauts-de-France ; Région parisienne (Ile-de-France) : Paris et région Ile-de-France ; Nord-ouest : Bretagne, Centre Val de Loire, Normandie, Pays de la Loire ; Sud-est : Auvergne-Rhône-Alpes, Provence-Alpes-Côte d’Azur, Corse ; Sud-ouest : Nouvelle-Aquitaine, Occitanie ; Outre-mer : Guadeloupe, Martinique, Guyane, La Réunion

 

‡ Décès dans les 2 ans : pour l’ensemble de la cohorte, les décès toutes causes confondues ont été identifiés à partie de la date d’index jusqu’à 2 ans après cette date.

• Décès dans les 5 ans : les décès, toutes causes confondues, ont été identifiés à partir de la date d’indexation jusqu’à 5 ans plus tard pour tous les cas ayant subi une chirurgie du méningiome avant le 1^er janvier 2016.

 

 

 

 

 

 

 

Tableau 2. Nombres et proportions de cas et de témoins exposés et OR estimés, en contrôlant les variables d’appariement, avec intervalles de confiance

Exposition                              Cases             Controls                     OR [95% CI]

N = 25,216      N = 126,080

 

Neurofibromatose type II     117 (0.5)         30 (0.02)                     19.5 [13.1-29.1]

Exposition à au moins un des progestatifs

Utilisation actuelle                2,497 (9.9)      2,382 (1.9)                  6.7 [6.3-7.1]

Court terme < 1 an   206 (0.8)                    861 (0.7)                     1.2 [1.0 – 1.4]

Prolongé ≥ 1 an         2,291 (9.1)                 1,521 (1.2)                  9.5 [8.8 – 10.2]

Acétate de cyprotérone

Utilisation actuelle    961 (3.8)                    290 (0.2)                     18.3 [16.0-21.1]

Court terme < 1 an   30 (0.1)                      63 (0.05)                     2.4 [1.5-3.7]

Prolongé ≥ 1 an         931 (3.7)                    227 (0.2)                     22.7 [19.5-26.4]

Acétate de nomégestrol

Utilisation actuelle    969 (3.8)                    1,149 (0.9)                  4.7 [4.3-5.1]

Court terme < 1 an   105 (0.4)                    421 (0.3)                     1.3 [1.0-1.6]

Prolongé ≥ 1 an         864 (3.4)                    728 (0.6)                     6.5 [5.8-7.2]

Acétate de chlormadinone

Utilisation actuelle    683 (2.7)                    1,096 (0.9)                  3.3 [3.0-3.6]

Court terme < 1 an   80 (0.3)                      416 (0.3)                     0.9 [0.8-1.2]

Prolongé ≥ 1 an         603 (2.4)                    680 (0.5)                     4.7 [4.5-5.3]

 

OR: odds ratio, en contrôlant les facteur d’appariement (sexe à la naissance, année de naissance et zone de résidence)

Utilisation actuelle : exposition au moins une fois dans les 365 jours précédant la date d’index, indépendamment de l’exposition antérieure ; usage à court terme : exposition dans les 365 jours précédant la date d’index, à l’exclusion de la période comprise entre 365 et 730 jours avant la date d’index ; usage prolongé : exposition à la fois dans les 365 jours et entre 365 et 730 jours avant la date d’index

 

Tableau 3. Association entre un méningiome traité chirurgicalement et l’exposition aux progestatifs en fonction de l’âge, du sexe à la naissance, du grade et du site de la tumeur ; OR estimé et IC à 95%

Exposition      Un des 3         Acétate de     Acétate de      Acétate de

Progestatifs   Cyprotérone   Nomegestrol Chlormadinone

 

Sexe, femme

Global             6.6 [6.3-7.1]   19.7 [17.0-22.7] 4.7 [4.3-5.1] 3.3 [3.0-3.6]

0-19                5.0 [0.3-79.9] 5.0 [0.3-79.9]             –                      –

20-34              5.4 [4.0-7.2]   12.6 [8.0-19.8] 3.1 [1.8-5.5] 2.0 [1.1-3.5]

35-44              6.0 [5.2-6.8]   21.9 [16.4-29.2] 3.5 [2.9-4.3] 2.6 [2.1-3.3]

45-54              6.3 [5.8-6.9]   18.7 [15.0-23.4] 4.6 [4.1-5.2] 3.6 [3.2-4.0]

55-64              8.9 [7.5-10.6] 21.8 [14.8-32.0] 7.1 [5.5-9.0] 4.1 [3.0-5.7]

≥ 65 ans         10.6 [7.7-14.6] 27.9 [15.1-51.6] 7.7 [4.8-12.3] 1.8 [0.7-4.5]

Sexe, homme

Global             8.0 [5.2-12.3] 8.0 [5.2-12.3]

< 65 ans         12.5 [5.5-28.4] 12.5 [5.5-28.4]         –                      –

≥ 65 ans         6.6 [4.0-11.0] 6.6 [4.0-11.0]             –                      –

Tumeur grade ICD-10

Bénin (D32)               6.7 [6.2-7.1]   18.4 [15.9-21.2] 4.7 [4.3-5.1] 3.3 [3.0-3.6]

Sexe, femme              6.6 [6.2-7.1]   19.5 [16.7-22.7] 4.7 [4.3-5.1] 3.3 [3.0-3.6]

Sexe, homme                         9.1 [5.7-14.6] 9.1 [5.7-14.6]            –         –

Atypique (D42)          7.1 [5.5-9.2]   21.6 [12.1-38.6] 4.6 [3.2-6.7] 3.3 [2.2-4.9]

Sexe, femme              7.0 [5.4-9.1]   21.7 [11.9-39.7] 4.6 [3.2-6.7] 3.3 [2.2-4.9]

Sexe, homme             20.0 [2.2-178.9] 20.0 [2.2-178.9]     –         –

Malin (C70)                6.1 [3.8-9.8]   14.3 [6.0-33.8] 4.9 [2.2-10.8] 2.8 [1.3-5.9]

Sexe, femme              6.6 [4.0-10.8] 23.7 [8.1-69.8] 4.9 [2.2-10.8] 2.8 [1.3-5.9]

Sexe, homme                         1.7 [0.2-16.0] 1.7 [0.2-16.0] – –

Localisation anatomique

Base antérieure du crâne     10.2 [8.9-11.6] 35.7 [26.5-48.2] 6.2 [5.2-7.4] 3.5 [2.9-4.4]

Base moyenne du crâne       9.7 [8.6-11.1] 23.9 [17.8-32.2] 6.8 [5.7-8.1] 4.7 [3.9-5.7]

Base postérieure du crâne   2.9 [2.4-3.6] 6.4 [3.9-10.4] 2.6 [1.9-3.5] 2.1 [1.5-2.9]

Convexité                   5.1 [4.6-5.7] 12.4 [9.9-15.5] 3.5 [3.0-4.2] 2.9 [2.4-3.4]

Falx et tentorium       3.5 [2.8-4.5] 10.4 [6.2-17.4] 2.8 [1.9-3.9] 2.0 [1.3-3.0]

OR: odds ratio, en contrôlant les facteurs d’appariement (sexe à la naissance, année de naissance et zone de résidence)

CIM-10: Classification international des maladies, dixième révision ; sexe féminin : personnes nées de sexe féminin

 

Voir schéma dans le document original