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Méningiome chez les patientes exposées aux progestatifs : résultats d’un programme de dépistage en vie réelle

Emmanuelle

 

Méningiome chez les patientes exposées aux progestatifs : résultats d’un programme de dépistage en vie réelle

Thomas Samoyeau1,2,3 · Corentin Provost1,2,3 · Alexandre Roux1,2,4 · Laurence Legrand1,2,3 ·

Edouard Dezamis1,2,4 · Geneviève Plu‑Bureau2,5,6 · Johan Pallud1,2,4 · Catherine Oppenheim1,2,3 ·

Joseph Benzakoun1,3

  • 1 Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris (IPNP), INSERM U 1266, IMA-BRAIN, Paris, France.
  • 2 Université Paris Cité, Paris, France.
  • 3 Service de Neuroradiologie, GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, Hôpital Sainte-Anne, Paris, France.
  • 4 Service de Neurochirurgie, GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, Hôpital Sainte-Anne, Paris, France.
  • 5 Unité de gynécologie endocrinienne, Hôpital Cochin-Port-Royal, 123 Boulevard Port-Royal, Paris, France.
  • 6 Obstetrical Perinatal and Pediatric Epidemiology Research Team, EPOPé, Centre for Epidemiology and Statistics Sorbonne Paris Cité (CRESS), INSERM U1153, Paris, France.
  • 7 Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris (IPNP), INSERM U 1266, IMA-BRAIN, Paris, France. j.benzakoun@ghu-paris.fr.
  • 8 Service de Neuroradiologie, GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, Hôpital Sainte-Anne, Paris, France. j.benzakoun@ghu-paris.fr.
# Contributed equally.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36066786/

Received: 4 August 2022 / Accepted: 26 August 2022

© The Author(s), under exclusive licence to Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature 2022

 

Résumé

Objectif  : Rapporter les résultats du programme de dépistage systématique des méningiomes mis en place par les autorités françaises chez les patientes exposées aux traitements progestatifs (acétate de cyprotérone (ACP), de nomégestrol (AN) et de chlormadinone (ACM)).

Méthodes :  Nous avons mené une étude prospective monocentrique sur les patientes qui, entre septembre 2018 et avril 2021, ont bénéficié d’une IRM standardisée (injection de gadolinium, puis une séquence axiale T2 FLAIR et une séquence 3D-T1 en écho de gradient) pour le dépistage des méningiomes.

Résultats :  Sur les 210 patients inclus, 15 (7,1%) avaient au moins un méningiome ; sept (7/15, 47%) avaient des méningiomes multiples. Les méningiomes étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et après exposition à l’ACP (13/103, 13%) par rapport à AN (1/22, 4%) ou à l’ACM (1/85, 1% ; P = 0,005). Après une exposition à l’ACP, les méningiomes étaient associés à une durée de traitement plus longue (médiane = 20 vs 7 ans, P = 0,001) et à une dose cumulée plus élevée (médiane = 91 g vs 62 g, P = 0,014). De même, leur multiplicité était associée à une dose plus élevée d’ACP (médiane = 244 g vs 61 g, P = 0,027). La plupart des méningiomes étaient ≤ 1 cm3 (44/58, 76 %) et étaient des méningiomes à convexité (36/58, 62 %). Au moment du diagnostic, les patients étaient non symptomatiques et tous ont été pris en charge de manière conservatrice. Parmi les 14 patientes atteintes d’un méningiome qui ont arrêté l’exposition aux progestatifs, la charge du méningiome a diminué dans 11 cas (79 %), sans aucun cas de progression au cours du suivi par RM.

Conclusion :  Le dépistage systématique par RM chez les patientes exposées aux progestatifs permet de découvrir des méningiomes de petite taille et multiples, qui peuvent être gérés de manière conservatrice, leur taille diminuant après l’arrêt des progestatifs. Le taux élevé de méningiomes après exposition aux ACP renforce la nécessité d’un dépistage systématique. Pour la AN et l’ACM, des études supplémentaires sont nécessaires pour identifier les patientes les plus susceptibles de bénéficier d’un dépistage.

Mots clés Acétate de cyprotérone ・ Acétate de chlormadinone ・ Acétate de nomégestrol ・ Méningiome ・ Dépistage de masse

 

Introduction

Les méningiomes sont les tumeurs primaires les plus fréquentes du système nerveux central [1]. Les facteurs de risque de méningiome sont l’âge, le sexe féminin, les antécédents personnels d’irradiation crânienne, les antécédents familiaux de méningiomes et la neurofibromatose de type II [2]. La relation entre les méningiomes et les hormones sexuelles est étayée par la prédominance féminine, l’augmentation du volume de la tumeur pendant la grossesse et son rétrécissement après l’accouchement, les associations avec le cancer du sein [3] et l’expression des récepteurs de la progestérone dans deux tiers des méningiomes [4]. Les progestatifs sont des médicaments synthétiques ayant une activité antiandrogène et de type progestérone. Ils comprennent l’acétate de cyprotérone (ACP), l’acétate de chlormadinone (ACM) et l’acétate de nomégestrol (AN). L’ACP est à la fois un puissant antagoniste des androgènes et un agoniste des récepteurs de la progestérone (1000 fois plus puissant que la progestérone native) [5]. L’ACM puis l’AN, aux propriétés anti-androgéniques et progestatives plus faibles, ont été commercialisés plus tard [5, 6]. Ils sont utilisés dans diverses indications, principalement contre l’hirsutisme féminin majeur [5] (ACP), l’endométriose, les troubles de la ménopause [7] (ACM, AN), et les symptômes hyperandrogènes du syndrome des ovaires polykystiques [8] (ACP).

L’utilisation de progestatifs a longtemps été suspectée de favoriser la formation et la croissance des méningiomes [9-24]. Une réduction du volume tumoral après l’arrêt de la prise de progestatifs a également été rapportée pour l’ACM [10], l’ACP [11, 19, 20, 25, 26] et l’AN [27, 28], suggérant que l’arrêt de la prise de progestatifs et une prise en charge conservatrice pourraient être la stratégie de première intention pour les méningiomes liés aux progestatifs [29]. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque élevé de développer un méningiome nécessitant un traitement invasif. Ce risque était plus élevé pour l’ACP que pour l’ACM et l’AN, était dose-dépendant et diminuait après l’arrêt du progestatif [30, 31]. Récemment, une méta-analyse a confirmé l’association entre l’ACP et le méningiome et a validé la nécessité d’une imagerie avant d’entreprendre un traitement par ACP [32]. Ces études ont conduit à des recommandations françaises de dépistage systématique de l’IRM chez les patientes exposées aux progestatifs [33] : à partir de septembre 2018 pour l’ACP, et de juin 2020 pour l’ACM et l’AN [34].

Ce dépistage systématique national ainsi que l’information donnée aux cliniciens et aux patientes ont entraîné une augmentation soudaine des examens d’IRM chez les patientes asymptomatiques. Cependant, ces patients dépistés n’étaient pas ciblés dans les études précédentes qui portaient principalement sur les méningiomes symptomatiques, souvent traités chirurgicalement. Par conséquent, le pourcentage de méningiomes asymptomatiques dans la population dépistée et leur type de prise en charge, ainsi que la possibilité de détecter d’autres lésions cérébrales (fortuites ou associées au progestatif) sont encore incertains. Notre objectif est donc de rapporter le rendement du dépistage en vie réelle des méningiomes dans cette population, en particulier leur prévalence, les caractéristiques de l’IRM et les soins qu’ils ont reçus dans notre centre neurochirurgical.

 

Méthodes

Conception de l’étude et population

Nous avons mené une étude de cohorte prospective monocentrique incluant des patientes consécutives exposées aux progestatifs référées entre septembre 2018 et avril 2021 pour un dépistage IRM de méningiome. Durant cette période, via une adresse mail dédiée, nous avons mis en place une procédure d’IRM accélérée couplée à l’expertise d’un neurochirurgien dès lors qu’un méningiome ou une autre lésion fortuite était découvert. Les associations de patients, les praticiens ambulatoires et les services hospitaliers ont été informés de cette procédure. Tous les patients individuels ont reçu un formulaire en ligne recueillant les antécédents cliniques et hormonaux, et un consentement éclairé écrit pour participer à l’étude a été obtenu. Les critères d’inclusion étaient : un âge ≥ 18 ans, un antécédent de traitement médicamenteux progestatif (c’est-à-dire ACP, ACM ou AN), une IRM cérébrale programmée dans le cadre d’un dépistage systématique et un consentement éclairé écrit. Les critères d’exclusion étaient les suivants : refus de participer à l’étude, diagnostic antérieur de méningiome, contre-indication à l’utilisation de gadolinium et/ou à l’IRM, orientation vers une IRM avant l’initiation du traitement, exposition à une faible dose de l’ACP (2 mg/jour) associée à des œstrogènes, non ciblée par le dépistage systématique.

 

Données cliniques

Nous avons recueilli les données suivantes : type de progestatif utilisé, historique des médicaments hormonaux, indication du traitement, date d’initiation et durée du traitement, taux et dose de prise et, le cas échéant, date d’arrêt du traitement. La dose cumulée de progestatif a été calculée en multipliant la dose, le rythme de prise et la durée d’exposition. En cas d’exposition multiple aux progestatifs, les patientes ont été regroupées en fonction du traitement le plus récent. L’incidence par année-personne a été obtenue en divisant le nombre de méningiomes par le produit de la durée totale d’exposition et du nombre de patientes exposées au progestatif. Nous avons également recueilli d’autres facteurs de risque connus de méningiome (antécédents personnels d’irradiation crânienne, neurofibromatose de type II, grossesse et antécédents familiaux de méningiome). Bien que théoriquement asymptomatiques, les patientes ont été invitées à faire part de leurs plaintes cliniques récentes (< 12 mois), telles que maux de tête, nausées, crises d’épilepsie et troubles visuels.

IRM de dépistage

L’IRM cérébrale a été réalisée sur un appareil 1,5 Tesla (Explorer, General Electric Healthcare) ou 3 Tesla (MR 750, General Electric Healthcare) avec un protocole standardisé : injection de 0,2 mL/kg de DotaremR (acide gadotérique, Guerbet) 5 min avant une séquence T2 axiale FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) et une séquence 3D T1-weighted gradient- echo (≈ 6 min de temps d’acquisition total) (voir tableau S1). Les images RM ont été analysées en consensus par deux radiologues (avec respectivement 5 ans et 1 an d’expérience), qui ont recherché les méningiomes et les découvertes fortuites.

Le méningiome a été défini comme une masse extra-axiale et durale bien circonscrite, avec un rehaussement fort et homogène après injection de contraste [35], confirmé en consensus par les deux lecteurs. Les caractéristiques d’imagerie suivantes ont été recueillies : nombre de méningiomes, localisation, volume, obstruction du sinus veineux, rehaussement, effet de masse grave (c’est-à-dire entraînant une hydrocéphalie obstructive ou une hernie cérébrale), œdème cérébral, réaction osseuse et extension extracrânienne.

Les volumes ont été calculés sur la séquence renforcée en pondération T1 3D. En utilisant une segmentation semi-automatique basée sur un seuil dans Vue PACS (Philips Healthcare), nous avons obtenu un volume d’intérêt (VOI) entourant les tumeurs et l’avons corrigé manuellement si nécessaire. Le volume a été calculé automatiquement en additionnant le volume individuel de chaque voxel dans le VOI. Pour chaque patient, la charge tumorale a été calculée en additionnant le volume de chaque méningiome.

Prise en charge des patients et suivi IRM

Les patients chez qui un méningiome a été diagnostiqué ou qui ont fait l’objet de découvertes fortuites ont été adressés à un neurochirurgien senior (14 ans d’expérience). Dans la mesure du possible, la progestérone a été arrêtée par le clinicien référent. En cas de traitement conservateur, une IRM de suivi a été programmée tous les six mois pendant un an, puis tous les ans. L’analyse volumétrique a été répétée à chaque IRM de suivi. Un changement de plus de 15 % du volume ou de la charge tumorale était considéré comme significatif, comme proposé par d’autres [36].

Analyses statistiques

Les tableaux de contingence ont été analysés à l’aide du test exact de Fisher. Les variables continues (âge, durée du traitement et dose cumulée d’ACP) ont été comparées à l’aide du test U de Mann-Whitney. Les données ont été exprimées sous forme de médiane et d’intervalle interquartile (IQR). Les caractéristiques des méningiomes ont été exprimées en moyenne ± écart-type (SD), pour comparaison avec les études précédentes. La corrélation entre la charge tumorale, la dose cumulée et la durée d’exposition à l’ACP a été évaluée à l’aide du coefficient de corrélation de Spearman (Rho). Le seuil de signification utilisé était P = 0,05. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de Python 3.6.5.

Résultats

Population et prévalence du méningiome

Parmi les 243 patients référés pendant la période d’étude, 210 remplissaient les critères d’inclusion (Fig. 1). Les caractéristiques cliniques au départ sont résumées dans le tableau 1. La plupart des patients (n = 114, 54%) ont été envoyés par des gynécologues. Il y avait 209 femmes et un transgenre homme-femme. L’âge médian (IQR) était de 38 (30-46) ans. Aucun patient n’avait d’antécédents de radiation crânienne ou de neurofibromatose de type II. Quinze (7,1 %) des 210 patients avaient au moins un méningiome, avec des méningiomes multiples chez sept (47 %) patients. Comme le montre le tableau 1, les patientes atteintes d’un méningiome étaient significativement plus âgées que celles qui n’en avaient pas, mais ne différaient pas significativement quant au nombre de grossesses, aux antécédents familiaux de méningiome, à l’indication d’un traitement progestatif ou aux plaintes cliniques. Aucun des méningiomes n’a été considéré comme symptomatique.

Traitement associé à l’apparition de méningiomes

Comme le montre le tableau 1, l’apparition d’au moins un méningiome était significativement plus fréquente dans le groupe ACP (13/103, 13%) que dans les groupes AN (1/22, 4%) et ACM (1/85, 1%) (P = 0,014). L’historique détaillé des médicaments est disponible dans le tableau S2. L’incidence du méningiome était de 13,2 pour 100 000 années-personnes dans le groupe de l’ACP (non calculée pour les groupes AN et ACM en raison d’un seul cas de méningiome dans chaque groupe).

Dans le groupe ACP, les patients présentant au moins un méningiome avaient une durée de traitement plus longue (médiane : 20 (8-24) ans contre 7 (3-12) ans, P = 0,001) et ont reçu une dose cumulée d’ACP plus importante (91 g (61-244) contre 62 g (37-97), P = 0,014) que les patients sans méningiome (Fig. 2). Parmi les 13 patients avec méningiome du groupe ACP, les six patients avec méningiomes multiples ont reçu une dose cumulative d’ACP plus importante que ceux avec un seul méningiome (244 g (192-286) vs. 61 g (49-88), P = 0,027).

 

Tableau 1 Caractéristiques de la population

Pas de méningiome                        Méningiome                     Valeur P

195 patients                                      15 patients

 

Femmes, n (%)                                  194 (99,5)                      15 (100)                              1

Âge, médiane (IQR)                        38 (29-46)                      47 (45-52)                          0,003

 

Dernière prise de progestatif, n (%)a

ACP (n = 103)                                    90 (87)                            13 (13)                                 0,005

ACM (n = 85)                                     84 (99)                               1 (1)

AN (n = 22)                                         21 (95)                               1 (5)

 

Antécédents familiaux de

méningiome, n (%)                             10 (5)                                    0                                             –

 

Grossesse antérieureb,

n (%)                                                     49 (25)                            3 (21)                                   1

 

Médecin référent, n (%)

Gynécologue                                    102 (52)                            12 (80)                                 0,057

Médecin généraliste                      25 (13)                               1 (7)                                      0,700

Endocrinologue                                22 (11)                             2 (13)                                   0,683

Dermatologue                                  3 (1)                                   0                                            –

Psychiatre                                          3 (1)                                  0                                            –

Autre                                                    3 (2)                                0                                            –

Non disponible                                 37 (18)                             0

–

Indication du médicament progestatif, n (%)

Contraception/traitement

anti-gonadotrophine                     88 (45)                                                 4 (27)                                   0,188

Endométriose                                52 (27)                                                 5 (33)                                   0,557

Hirsutisme                                      38 (19)                                                 3 (20)                                   1

Syndrome des ovaires polykystiques      37 (19)                 4 (27)                    0,500

Acné                                                              36 (18)                 4 (27)                    0,493

Alopécie                                                         9 (5)                      0                             –

Hormonothérapie transgenre                   1 (1)                      0                             –

Autres (mastodynie, dysménorrhée sévère, kyste ovarien, fibromes, ménorragie) 14 (7)                    0                             –

 

Symptômes cliniques, n (%)                        69 (35)                 6 (40)                    0,782

Maux de tête inhabituels                             45 (23)                 2 (13)                    0,529

Nausées matinales                                         22 (11)                 3 (20)                    0,397

Plaintes neurologiques

Troubles visuels                                               31 (15)                 2 (13)                    1

Vertiges                                                              6 (3)                      1 (7)                      0,409

Paresthésie                                                       3 (1)                      0                             –

Perte auditive                                                   2 (1)                      0                             –

Autres (par exemple asthénie, baisse de la libido,

troubles cognitifs légers)                             7 (4)                      1 (7)                      –

 

IQR intervalle interquartile, ACP acétate de cyprotérone, ACM acétate de chlormadinone, AN acétate de nomégestrol

a Pour cette ligne, les pourcentages sont calculés en fonction de la dernière prise de progestatif.

b Pour cette analyse, un transsexuel homme-femme a été exclu.

 

Une dose cumulative plus importante et une durée de traitement plus longue ont été observées chez le seul patient atteint d’un méningiome dans chacun des groupes ACM et AN.

 

Caractéristiques d’imagerie des méningiomes lors du dépistage par IRM

Des cas détaillés et illustratifs sont fournis dans la figure 3 et le tableau S3. Parmi les 15 patients atteints de méningiome, il y avait une moyenne de 3,9 ± 5,0 tumeurs par patient, avec un maximum de 17. La charge tumorale moyenne était de 2,66 ± 4,39 cm3. Parmi les 13 cas de méningiomes exposés à l’ACP, la charge tumorale n’était pas significativement corrélée à la dose cumulative (Rho = 0,38, P = 0,20) ni à la durée d’exposition à l’ACP (Rho = 0,49, P = 0,09). Au moment du diagnostic, les méningiomes étaient dans la plupart des cas ≤ 1 cm3 (44/58, 76 %) et ils avaient un volume moyen de 0,68 ± 0,83 cm3 (intervalle 0,01-3,66). A l’exception d’un méningiome situé dans l’angle ponto-cérébelleux, tous étaient supratentoriels : 36 (62 %) sur la convexité, 12 (21 %) sur la base du crâne moyenne et 9 (16 %) sur la base du crâne antérieure ; 13 (22 %) étaient au contact des sinus duraux sans obstruction veineuse. Tous les méningiomes se sont rehaussés de façon homogène après injection de contraste et aucun n’était responsable d’un œdème cérébral ou d’un effet de masse sévère. Quinze (26 %) étaient associés à une hyperostose crânienne. Une extension extracrânienne à travers la base du crâne (Fig. 3f) et un aspect en feuille (méningiome “en plaque”) (Fig. 3g) ont été observés, chacun dans un cas (2%).

Prise en charge des patients et suivi par IRM

Tous les méningiomes ont été considérés comme asymptomatiques, même chez les six patients présentant des plaintes cliniques (tableau 1). Par conséquent, une approche conservatrice avec suivi par IRM a été proposée aux 15 patientes présentant un méningiome. Parmi celles-ci, sept avaient arrêté la progestérone au moment du dépistage par IRM et sept avaient arrêté quelques jours après le dépistage ; chez ces 14 patientes, le suivi médian par IRM était de 18 (10,5-25) mois. La charge tumorale a diminué dans 11 (79%) cas (Fig. 4). Dans le cas restant (cas 9, tableau S2), une équipe multidisciplinaire a recommandé de poursuivre l’ACP ; le méningiome de 0,15 cm3 a légèrement augmenté, mais est resté en dessous du seuil prédéfini de 15 % au cours des 24 mois de suivi. Dans l’ensemble, aucun cas n’a montré une augmentation de la charge tumorale ou un nouveau méningiome.

Des résultats similaires ont été observés sur l’analyse par méningiome après l’arrêt du progestatif (n = 57) : 40 (70%) ont régressé au cours du suivi, 17 (30%) sont restés stables et aucun n’a progressé. Le taux moyen de réduction de la tumeur était de 0,44 ± 0,64 mm3/ jour, soit 0,16 ± 0,23 cm3/an.

Découvertes fortuites

Dix patients (4,7 %) ont présenté des incidentalomes qui ont nécessité des soins spécifiques :

  • 4 anévrismes intracrâniens (l’un d’entre eux a été traité par clippage chirurgical),
  • 2 microadénomes hypophysaires non sécrétants (tous deux exposés à l’ACP, traitement conservateur),
  • un probable gliome diffus de bas grade (exposé à l’ACM, actuellement suivi par IRM),
  • 2 cavernicoles (l’un exposé à l’ACP, l’autre à l’ACM, traitement conservateur),
  • et un seul cas d’hypertension intracrânienne idiopathique (exposé à l’ACM, traitement conservateur).

Discussion

Dans cette étude prospective monocentrique, initiée après les recommandations françaises de dépistage systématique des méningiomes par IRM chez les patientes exposées à un traitement progestatif, 15 patientes sur 210 (7,1%) présentaient au moins un méningiome.

Nous avons observé que :

  • (1) les méningiomes étaient plus fréquents chez les patientes dont la dernière exposition aux progestatifs était à l’ACP (13%) que chez celles exposées à l’AN (5%), ou à l’ACM (1%) ;
  • (2) dans le groupe ACP, la survenue de méningiomes était associée à la fois à la durée du traitement et à la dose cumulée, cette dernière étant plus élevée en cas de méningiomes multiples ;
  • (3) les méningiomes étaient typiquement petits et multiples, situés préférentiellement sur la convexité, et aucun d’entre eux n’était symptomatique ;
  • (4) après l’arrêt du progestatif, la charge tumorale des méningiomes a diminué chez 79 % des patientes et est restée stable chez les autres.

Il s’agit de la première étude évaluant le rendement du dépistage systématique des méningiomes par IRM chez les patientes exposées aux progestatifs, conformément aux recommandations nationales françaises.

Le taux d’incidence des méningiomes dans notre étude (13% sous traitement par ACP) était bien supérieur à celui de la population générale, puisque des méningiomes fortuits n’ont été retrouvés que chez 2,3% des sujets à l’autopsie [37] et 1% dans deux autres grandes cohortes [38, 39].

Le taux que nous rapportons ne reflète pas tous les méningiomes associés à l’ACP, puisque la plupart des méningiomes symptomatiques ont probablement été diagnostiqués avant le lancement du dépistage systématique par RM.

Notre étude complète la grande étude de cohorte nationale précédente axée sur les méningiomes associés à l’ACP à forte dose et orientés vers une résection neurochirurgicale ou une radiothérapie [30]. Malgré la petite taille des groupes ACM et AN (avec un seul cas de méningiome dans chacun d’eux), la prévalence parmi les utilisateurs de ACM (1 %) et de AN (5 %) est cohérente avec un risque de méningiome plus faible sous ces médicaments que chez les utilisateurs de l’ACP, comme cela a été rapporté dans la grande cohorte épidémiologique centrée sur les méningiomes traités chirurgicalement [31].

La principale force de cette étude réside dans son approche ” en vie réelle “. En effet, de nombreuses cohortes rétrospectives et une méta-analyse ont déjà établi le lien entre progestatifs et méningiomes [30-32]. Cependant, le rendement du dépistage par RM proposé par les autorités françaises était inconnu, notamment en ce qui concerne le taux de détection attendu, et les caractéristiques d’imagerie des méningiomes découverts dans une population pauci/asymptomatique. Un autre point distinctif est l’inclusion prospective des patientes, qui garantit l’absence de RM lors du dépistage.

Dans l’ensemble, les méningiomes associés à la progestérone découverts par le dépistage systématique par RM étaient tous asymptomatiques, de petite taille, et aucun d’entre eux ne présentait d’effet de masse ou d’œdème. Un résultat important du dépistage systématique est le taux élevé (47%) de méningiomes multiples dans cette étude, comparé à un taux de 1-10% dans la population générale [40, 41]. Cela confirme les résultats d’études précédentes qui ont également trouvé un taux de méningiomes multiples aussi élevé que 48% [29, 42, 43] dans les méningiomes induits par la progestérone.

L’association entre les méningiomes multiples et la dose cumulée d’ACP est cohérente avec les résultats récents concernant les méningiomes chirurgicaux, basés sur la base de données des dossiers médicaux nationaux français [44]. Dans l’ensemble, cela renforce l’hypothèse d’un rôle critique de la prise de progestatifs dans l’induction de l’initiation tumorale de multiples cellules méningées spécifiques en plusieurs endroits [43]. Cela renforce également l’idée qu’une exposition antérieure aux progestatifs doit être recherchée de manière approfondie en cas de méningiomes multiples [24, 43], même s’ils sont petits et asymptomatiques.

Contrairement à la grande cohorte nationale et aux séries précédentes de méningiomes associés à l’ACP traités par neurochirurgie [30, 44], la localisation la plus fréquente dans notre série était la convexité et non la base du crâne. Cette différence peut s’expliquer par le fait que les méningiomes de la convexité restent silencieux jusqu’à ce qu’ils deviennent importants alors que les méningiomes de la base du crâne sont plus susceptibles d’être symptomatiques en raison de la proximité des nerfs crâniens.

Après l’arrêt du progestatif, la charge tumorale a diminué au fil du temps chez 79% des patientes alors qu’elle est restée stable chez les autres. Globalement, cette évolution des tumeurs est étonnamment différente de l’histoire naturelle des méningiomes incidents sans exposition au progestatif, qui présentent une croissance dans le temps dans plus de 60 % des cas [36, 45] et ne diminuent pas. La vitesse de croissance absolue par méningiome que nous rapportons ici est, cependant, 10 fois plus faible que celle trouvée précédemment chez les utilisatrices de progestatifs (moyenne, 0,44 vs 5,8 mm33/jour dans [42]). Cette apparente divergence peut s’expliquer par la taille beaucoup plus petite des méningiomes dans notre série.

Un autre point fort de cette étude est que tous les patients ont été soumis à un protocole standardisé de 6 minutes lors du dépistage et pendant le suivi par RM. L’administration de gadolinium dans la salle de préparation optimise le flux de travail des patients et augmente la sensibilité de la séquence T2-FLAIR pour la détection des lésions extra-axiales. En raison des préoccupations concernant le dépôt de gadolinium dans le cerveau [46], l’utilisation d’une IRM sans contraste est souvent préférée. Bien qu’elle puisse être appropriée pour le suivi des méningiomes non traités [47], des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer si une IRM sans renforcement est suffisante pour la détection des méningiomes de petite taille.

Tout dépistage systématique expose les patients au risque de lésions incidentes inattendues. Leur taux et leur type se situaient dans la fourchette d’autres cohortes [39]. Parmi elles, aucune n’était vraisemblablement liée au progestatif. Bien que des adénomes hypophysaires aient été rapportés chez des transgenres homme-femme exposés à l’ACP [22], dans ces cas, l’ACP était couplé à des œstrogènes, connus pour favoriser les adénomes hypophysaires.

Notre étude présente plusieurs limites.

Tout d’abord, il s’agit d’une étude monocentrique avec un échantillon de taille limitée. Cependant, les patients ont été référés par de multiples sources. La population examinée est donc probablement représentative d’un large éventail de patientes exposées aux progestatifs.

Deuxièmement, nous avons choisi de regrouper les patientes en fonction du dernier progestatif reçu. Cette approche pratique visait à limiter le biais de rappel inhérent aux études axées sur les traitements hormonaux. Cela a conduit à une sous-estimation de l’exposition hormonale chez trois patientes atteintes de méningiome, comme détaillé dans le tableau S2.

Troisièmement, certains patients adressés par leur praticien, n’ont pas été strictement ciblés par le dépistage systématique des MR, étant donné qu’ils avaient récemment arrêté leur traitement. En effet, l’alerte de pharmacovigilance a sans doute augmenté le niveau d’anxiété et de plaintes neurologiques diffuses non focales chez les patientes exposées aux progestatifs. Cette expérience vécue pourrait avoir fait baisser le taux de méningiomes découverts.

Quatrièmement, les patientes étaient plus fréquemment exposées à l’ACP qu’à l’ACM et à l’AN, puisque les recommandations sanitaires françaises pour le dépistage systématique ont d’abord porté sur l’ACP, avant d’être étendues à l’AN et à l’ACM [33, 34].

Cinquièmement, toutes les lésions d’origine durale à l’IRM présentant des caractéristiques d’imagerie typiques ont été considérées comme des méningiomes, sans confirmation histopathologique. Cependant, dans une étude précédente, toutes les lésions durales enlevées chirurgicalement correspondaient à des méningiomes à l’analyse histopathologique [29].

Sixièmement, l’évolution temporelle des méningiomes après l’arrêt du traitement doit être interprétée avec prudence étant donné que la cinétique initiale était tronquée chez les patients ayant arrêté le traitement avant le dépistage, et que nous ne pouvons exclure que ces méningiomes aient déjà partiellement rétréci. De plus, la durée du suivi était relativement courte et certains méningiomes continueront probablement à diminuer de taille.

Enfin, notre étude observationnelle n’a pas évalué l’activité progestative sanguine ni la présence de récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone sur les méningiomes découverts. En effet, une étude pathologique précédente a rapporté que les méningiomes exprimaient des récepteurs à la progestérone dans plus de deux tiers des cas, soutenant une causalité entre la prise de progestatifs et la croissance des méningiomes [4]. La relation entre l’activité progestative sanguine et l’expression des récepteurs hormonaux dans les méningiomes induits par les progestatifs pourrait être intéressante pour des études futures.

En conclusion, le taux élevé de méningiomes renforce la nécessité d’un dépistage systématique par RM, en particulier chez les patients exposés à l’ACP. D’après notre expérience réelle, les méningiomes détectés par le programme de dépistage systématique sont pour la plupart petits, multiples, asymptomatiques et susceptibles de diminuer après l’arrêt du progestatif. Le taux plus faible de méningiomes chez les patientes exposées à l’AN et à l’ACM appelle des études supplémentaires pour déterminer comment cibler les patientes les plus susceptibles de bénéficier du dépistage.

 

Informations supplémentaires La version en ligne contient des informations supplémentaires disponibles sur le site https:// doi. org/ 10. 1007/ s11060- 022- 04124-2.

Remerciements M. Thomas Boulliung (Paris, France) a aimablement fourni des conseils statistiques pour ce manuscrit.

Contributions des auteurs Tous les auteurs ont contribué à la conception et au design de l’étude. La conception de l’étude a été établie en collaboration avec CO, JP et JB. La préparation du matériel, la collecte et l’analyse des données ont été réalisées par TS, JB et CO. La première version du manuscrit a été rédigée par TS et tous les auteurs ont procédé à une révision critique du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Financement Les auteurs déclarent qu’aucun fonds, subvention ou autre soutien n’a été reçu pendant la préparation de ce manuscrit.

Disponibilité des données Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Déclarations

Intérêts concurrents Les auteurs n’ont aucun intérêt financier ou non financier pertinent à divulguer.

Approbation éthique Conformément à la législation française, l’approbation formelle d’un comité d’éthique n’était pas requise et l’engagement à respecter les règles de conformité a été rempli en ce qui concerne le Règlement général sur la protection des données (référence TDCP-GEST-16, Université de Paris).

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