Thérapie hormonale de la ménopause et tumeurs du système nerveux central : Étude cas-témoins au Danemark
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38113227/
Nelsan Pourhadi, Conceptualisation, Curation de données, Analyse formelle, Investigation, Méthodologie, Administration de projet, Validation, Visualisation, Rédaction – version originale, Rédaction – révision et édition, 1 , 2 ,* Amani Meaidi, Conceptualisation, Curation de données, Méthodologie, Supervision, Validation, Rédaction – révision et édition, 2 Søren Friis, Investigation, Méthodologie, Supervision, Validation, Rédaction – révision et édition, 2 Christian Torp-Pedersen, Curation de données, Investigation, Méthodologie, Ressources, Logiciel, Supervision, Rédaction – révision et édition, 3 , 4 et Lina S. Mørch, Conceptualisation, Acquisition de fonds, Investigation, Méthodologie, Administration de projet, Supervision, Validation, Visualisation, Rédaction – révision et édition 2
Résumé
Contexte
Il a été démontré que l’utilisation d’une hormonothérapie ménopausique contenant des œstrogènes influençait le risque de tumeurs du système nerveux central (SNC). Cependant, on ne sait pas comment la composante progestative affecte le risque et si les régimes de traitement continu ou cyclique influencent le risque différemment.
Méthodes et résultats
Études cas-témoins imbriquées dans une cohorte nationale de femmes danoises suivies pendant 19 ans, de 2000 à 2018. La cohorte comprenait 789 901 femmes âgées de 50 à 60 ans pendant le suivi, sans diagnostic antérieur de tumeur du SNC, de cancer ou de contre-indication au traitement hormonal de la ménopause. Les informations sur l’exposition cumulative aux médicaments hormonaux féminins étaient basées sur les ordonnances remplies. L’analyse statistique a pris en compte le niveau d’éducation, l’utilisation d’antihistaminiques et l’utilisation de médicaments anti-asthmatiques comme covariables. Au cours du suivi, 1 595 femmes ont reçu un diagnostic de méningiome et 1 167 un diagnostic de gliome. La durée médiane (premier troisième quartile) du suivi des individus de la cohorte complète était de 10,8 ans (5,0 ans à 17,5 ans). Par rapport à l’absence d’utilisation, l’exposition aux œstrogènes-progestatifs ou aux progestatifs seuls était associée à un risque accru de méningiome, rapport de risque (HR) de 1,21 ; (intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,06, 1,37] p = 0,005) et HR de 1,28 ; (IC à 95 % [1,05, 1,54] p = 0,012), respectivement. Les HR correspondants pour le gliome étaient HR 1,00 ; (95% CI [0,86, 1,16] p = 0,982) et HR 1,20 ; (95% CI [0,95, 1,51] p = 0,117). Le traitement œstroprogestatif continu a présenté un HR de méningiome plus élevé (1,34 ; (IC 95 % [1,08, 1,66] p = 0,008)) que le traitement cyclique (1,13 ; (IC 95 % [0,94, 1,34] p = 0,185). L’utilisation antérieure d’œstrogènes-progestatifs 5 à 10 ans avant le diagnostic a donné lieu à l’association la plus forte avec le méningiome, HR 1,26 ; (IC 95 % [1,01, 1,57] p = 0,044), tandis que l’utilisation actuelle/récente de progestatifs seuls a donné les HR les plus élevés à la fois pour le méningiome 1,64 ; (IC 95 % [0,90, 2,98] p = 0,104) et le gliome 1,83 ; (IC 95 % [0,98, 3,41] p = 0,057). S’agissant d’une étude d’observation, des facteurs de confusion résiduels peuvent survenir.
Conclusions
L’utilisation d’œstrogènes-progestatifs continus, mais pas cycliques, a été associée à un risque accru de méningiome. Il n’y a pas de preuve d’un risque accru de gliome avec l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs. L’utilisation d’un progestatif seul était associée à un risque accru de méningiome et potentiellement de gliome. D’autres études sont nécessaires pour évaluer nos résultats et étudier l’influence des régimes progestatifs à long terme sur le risque de tumeur du SNC.
Dans cette étude cas-témoins nichée danoise, Nelsan Pourhadi et ses collègues étudient l’influence de la composante progestative de l’hormonothérapie ménopausique sur les tumeurs du système nerveux central.
Résumé de l’auteur
Pourquoi cette étude a-t-elle été réalisée ?
– Le méningiome est la tumeur cérébrale la plus fréquente, généralement bénigne, tandis que le gliome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente. Le méningiome est plus fréquent chez les femmes que chez les hommes, alors que c’est l’inverse pour le gliome, ce qui suggère des facteurs de risque liés au sexe, tels que les hormones sexuelles féminines (œstrogènes et progestatifs).
– Des recherches antérieures ont montré que l’utilisation d’une thérapie hormonale pour les symptômes de la ménopause était liée à un risque accru de méningiome, mais les résultats ne sont pas cohérents en ce qui concerne le risque de gliome.
– L’influence du progestatif (pour les troubles hémorragiques de la périménopause) et des différentes thérapies hormonales (continues ou cycliques) sur le risque de tumeur cérébrale n’est pas encore élucidée.
Qu’ont fait et trouvé les chercheurs ?
– Dans le cadre d’une étude nationale danoise basée sur la population, nous avons inclus 789 901 femmes, dont 1 595 ont développé un méningiome et 1 167 un gliome au cours de la période d’étude allant de 2000 à 2018. L’utilisation d’hormonothérapies chez les femmes a été évaluée à partir des ordonnances remplies.
– L’utilisation d’une thérapie œstroprogestative continue, mais pas cyclique, était associée à un risque accru de méningiome, mais pas de gliome.
– L’utilisation d’un progestatif seul était associée à un risque accru de méningiome et peut-être aussi de gliome.
Que signifient ces résultats ?
– Les résultats de cette étude contribuent à la connaissance de la manière dont les tumeurs cérébrales peuvent être affectées par les hormones sexuelles féminines, en particulier les progestatifs. Les études futures devraient examiner plus en détail le rôle de l’utilisation à long terme de progestatifs sur le risque de tumeur cérébrale.
– Les résultats suggèrent que l’hormonothérapie ménopausique cyclique est un traitement plus sûr que la thérapie continue en ce qui concerne le risque de méningiome.
– En raison de la faible utilisation de l’hormonothérapie transdermique parmi les femmes incluses, nous n’avons pas été en mesure d’étudier cette forme d’administration. Il s’agit d’une étude d’observation ; il n’est donc pas possible d’exclure des influences non mesurées.
Introduction
Les méningiomes sont les tumeurs bénignes les plus courantes du système nerveux central (SNC) et se rencontrent plus fréquemment chez les femmes, avec un rapport femmes/hommes pouvant atteindre 3,5, la proportion la plus élevée étant observée chez les personnes d’âge moyen. À l’inverse, les gliomes sont les tumeurs malignes du SNC les plus fréquentes, avec une incidence 50 % plus élevée chez les hommes. Bien que l’étiologie de ces tumeurs soit largement inconnue et que seuls quelques rares facteurs de risque aient été établis, la différence d’incidence entre les sexes indique des facteurs de risque potentiels liés au sexe, y compris l’utilisation exogène d’hormones sexuelles féminines.
Les méningiomes et les gliomes sont sensibles aux hormones et les deux tumeurs expriment des récepteurs d’œstrogènes et de progestatifs. Dans des études d’observation, l’hormonothérapie orale à base d’œstrogènes seuls, qui est uniquement recommandée pour les femmes hystérectomisées présentant des symptômes vasomoteurs, a été associée à un risque accru de méningiome. Cependant, les résultats concernant l’utilisation de l’association œstroprogestative, l’hormonothérapie principale chez les femmes ménopausées dont l’utérus est intact, sont contradictoires, certaines études faisant état d’un risque accru et d’autres d’une absence d’association. L’hormonothérapie de la ménopause et les contraceptifs oraux ont été associés à un risque réduit de gliome dans une méta-analyse, et les récepteurs d’œstrogènes ont donc été suggérés comme cible potentielle dans le traitement endocrinien du gliome. Toutefois, les données sont contradictoires, d’autres études faisant état d’un risque accru de gliome chez les utilisatrices d’œstrogènes seuls par voie systémique.
L’influence spécifique des progestatifs sur le développement des tumeurs du SNC n’est pas résolue. Alors que l’on pense que le risque de méningiome associé à l’hormonothérapie est principalement dû à la composante œstrogène, de nouvelles données suggèrent que le progestatif est un facteur de risque indépendant potentiel. Une étude d’observation récente a fait état d’une forte relation dose-réponse entre l’utilisation par les femmes d’un progestatif à effet antiandrogène et le risque de méningiome. Une autre étude récente a révélé une augmentation du risque de méningiome en cas d’exposition prolongée à d’autres progestatifs, soulignant ainsi que l’influence des progestatifs sur le développement des méningiomes ne semble pas se limiter aux progestatifs ayant des effets antiandrogènes. Le rôle du progestatif dans le développement du méningiome indique également une différence potentielle dans l’influence d’un traitement cyclique par rapport à un traitement continu avec un progestatif dans le cadre d’une thérapie hormonale combinée. Cependant, la plupart des études précédentes n’ont pas été en mesure d’évaluer les traitements cycliques par rapport aux traitements continus ou ont constaté une influence similaire de ces traitements sur le développement des méningiomes. De plus, les études avaient une précision statistique limitée pour évaluer l’influence différentielle potentielle selon les schémas d’utilisation cumulative. Enfin, l’effet des progestatifs sur le risque de gliome est actuellement inconnu.
Dans cette étude nationale basée sur la population, nous avons examiné l’influence de l’utilisation de l’hormonothérapie ménopausique sur l’incidence des méningiomes et des gliomes en nous concentrant sur l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs chez les femmes non hystérectomisées, en ce qui concerne le type de régime (par exemple, régimes cycliques ou continus), la durée du traitement et le statut de l’utilisatrice. En outre, nous avons évalué l’incidence associée du méningiome ou du gliome avec l’utilisation d’une thérapie à base d’œstrogènes seuls dans une population de femmes hystérectomisées.
Méthodes de travail
Population étudiée
Par couplage des registres nationaux danois, nous avons identifié une cohorte nationale ouverte de résidentes danoises âgées de 50 à 60 ans en 2000 ou ayant atteint l’âge de 50 ans entre 2000 et 2018. Les femmes ont été suivies soit à partir du 1er janvier 2000, soit à partir de leur 50e anniversaire pendant la période d’étude allant du 1er janvier 2000 au 31 décembre 2018. Tous les résidents du Danemark se voient attribuer un numéro d’identification unique enregistré dans le système d’enregistrement de l’état civil, ce qui permet de relier sans ambiguïté les données au niveau individuel. La cohorte nationale était basée sur les registres suivants : (1) le registre danois du cancer ; (2) le registre national des patients ; (3) le registre national des prescriptions ; et (4) le registre danois de l’éducation.Un diagnostic antérieur de méningiome, de gliome ou de cancer (à l’exception du cancer de la peau sans mélanome) a conduit à l’exclusion. Nous avons également exclu les femmes présentant des contre-indications à l’hormonothérapie ménopausique, notamment un diagnostic antérieur d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus aigu du myocarde, de thrombose veineuse, de maladie hépatique ou de thrombophilie. La principale exposition à laquelle nous nous sommes intéressés était la thérapie combinée œstroprogestative, utilisée par les femmes dont l’utérus est intact, la composante progestative étant administrée pour protéger l’endomètre de la prolifération maligne induite par les œstrogènes. Les femmes hystérectomisées ont donc été exclues de la population principale de l’étude, car les femmes sans utérus ne devraient pas recevoir de traitement combiné œstroprogestatif pour les symptômes vasomoteurs, mais plutôt un traitement à base d’œstrogènes uniquement. Une cohorte distincte de femmes hystérectomisées (présentant par ailleurs les mêmes caractéristiques que la cohorte principale non hystérectomisée) a été identifiée pour étudier l’exposition au traitement par œstrogènes seuls dans sa population cible clinique. Les informations d’exclusion (c’est-à-dire les diagnostics et les procédures chirurgicales) étaient disponibles à partir de 1977. Enfin, nous avons exclu les femmes ayant immigré au Danemark après le 1er janvier 1995 (début du registre des prescriptions). Les femmes ont été censurées au cours du suivi si un critère d’exclusion apparaissait ou au moment de l’émigration ou du décès.
Deux populations cas-témoins distinctes pour les méningiomes et les gliomes ont été établies à partir de la cohorte nationale. Les méningiomes ou gliomes incidents survenant au cours du suivi ont été considérés comme des cas. Chaque cas a été apparié par année de naissance par appariement de densité d’incidence à 10 individus témoins de la cohorte qui n’avaient pas de diagnostic de tumeur du SNC ou de critère de censure à la date du diagnostic/appariement du cas (date d’index). Ainsi, les populations appariées comprenaient des tableaux d’ensembles de risques (1 595 pour les méningiomes et 1 167 pour les gliomes), chacun étant composé d’un cas et de 10 témoins du même âge à la date index, donc soumis aux mêmes circonstances d’exposition potentielle à l’hormonothérapie ménopausique.
Traitement hormonal de la ménopause
Les données sur l’utilisation de l’hormonothérapie dans la population étudiée ont été obtenues à partir du registre national des prescriptions qui fournit des informations sur toutes les ordonnances remboursées par les pharmacies danoises depuis 1995. L’utilisation de l’hormonothérapie à partir de 1995 et tout au long du suivi a été obtenue à partir des dossiers de prescription avec les codes anatomiques thérapeutiques chimiques (ATC) pertinents (tableau A dans le texte S1) et des informations sur les ingrédients actifs associés (type d’œstrogène ou de progestatif), l’unité de médicament, la taille de l’emballage, la voie d’administration et la date de dispensation.
L’œstrogène administré par voie systémique est le principal traitement des symptômes vasomoteurs de la ménopause et, pour les femmes dont l’utérus est intact, le traitement comprend également un progestatif pour la protection de l’endomètre. Le traitement combiné œstrogène-progestatif a donc été la principale exposition étudiée. L’utilisation continue a été définie comme la délivrance d’une ou plusieurs ordonnances d’une préparation œstroprogestative combinée (ATC G03F et une préparation unique avec ATC G03HB01) ou l’utilisation simultanée d’un produit systémique à base d’œstrogène seul (ATC G03C) et d’un produit à base de progestatif seul (ATC G03D ou le dispositif intra-utérin ATC G02BA03). En outre, des schémas de traitement œstroprogestatif continu (ATC G03FA, dose quotidienne de progestatif) et cyclique (ATC G03FB, progestatif à la fin d’un cycle de traitement) ont été identifiés.
Pour tenir compte de l’utilisation de préparations hormonales autres que la combinaison œstrogène-progestatif, nous avons également récupéré des informations sur (1) l’œstrogénothérapie seule ; (2) la progestothérapie seule (utilisée pour les troubles hémorragiques de la périménopause) ; et (3) l’œstrogène vaginal (utilisé pour traiter le syndrome génito-urinaire de la ménopause – ATC G03CA03).
La durée de traitement de l’hormonothérapie a été calculée à l’aide du programme “medicinMacro” du paquet R “Github/tagteam/heaven”. Les informations relatives à la prescription, y compris la date de délivrance et la quantité d’hormonothérapie (taille de l’emballage, taille de l’unité et nombre d’emballages), ainsi que les données sur les recommandations de dosage provenant du résumé des caractéristiques du produit ont servi de base au calcul. Les périodes de traitement ont été calculées en supposant l’utilisation de la dose par défaut recommandée au début du traitement. Si une femme a obtenu des ordonnances supplémentaires, le programme a calculé (sur la base des cinq ordonnances les plus récentes) si le traitement pouvait être continu en supposant une dose quotidienne minimale, maximale ou par défaut.
Les femmes utilisant à la fois une combinaison oestroprogestative et un autre produit de thérapie hormonale au cours du suivi ont été classées comme utilisatrices d’oestroprogestatifs. Les femmes utilisant à la fois des traitements œstroprogestatifs cycliques et continus ont été classées dans la catégorie des utilisatrices mixtes. Les utilisatrices d’œstrogènes seuls et de progestatifs seuls, sans que les périodes de traitement ne se chevauchent, ont été classées séparément. Les femmes qui achetaient des œstrogènes par voie vaginale mais pas d’hormonothérapie systémique ont été considérées comme des utilisatrices d’œstrogènes par voie vaginale uniquement. L’association entre l’utilisation d’œstradiol vaginal et le risque de tumeurs du SNC a été rapportée dans une étude distincte.
Méningiome et gliome
Le méningiome a été défini comme la première date de diagnostic validé de méningiome obtenu à partir du registre danois du cancer danois (Classification internationale des maladies, 10e révision
(CIM-10) : C70.0, C70.9, D32.0, D32.1, D32.9, D42.0, D42.1, D42.9 ; et
Classification internationale des maladies pour l’oncologie, 3e édition
(CIM-O-3) : 95300, 95301, 95303, 95310, 95311, 95313,
95320, 95321, 95323, 95330, 95331, 95333, 95340, 95370, 95373, 95381,
95383, 95391 et 95393) [18].
Le gliome a été défini comme la première date de diagnostic validé diagnostic validé de gliome (y compris glioblastome multiforme, astrocytome gliome multiforme, astrocytome de grade II et III, et oligodendrogliome de grade II et III ; CIM-10 :
C71.0-C71.9, D33.0-D33.2, D43.0-D43.2 ; et CIM-O-3 morphologie : 94403,
94003, 94013, 94103, 94113, 94503, 94513, 94603, 93801, 93803, 93813,
93823, 93831, 93900-94001, 94121-94401, 94413-94501).
Bien que le gliome n’ait pas servi de résultat de contrôle négatif défini a priori dans notre étude, nous nous attendions à des associations différentes avec l’exposition (c.-à-d. l’hormonothérapie ménopausique) par rapport à celles pour le méningiome, comme l’ont rapporté des études antérieures. Étant donné que les résultats pour les deux tumeurs du SNC devaient avoir des sources de biais comparables, toute différence dans les associations pourrait probablement être attribuée à l’exposition.
Facteurs de confusion potentiels
L’âge et le niveau d’éducation (école primaire uniquement, école secondaire uniquement, enseignement professionnel, enseignement universitaire, enseignement universitaire et doctorat) ont été considérés comme des facteurs de confusion démographiques et socio-économiques. En raison de l’association inverse entre les allergies et les tumeurs du SNC, les antihistaminiques (ATC R06A) et les médicaments anti-asthmatiques (ATC R03) ont été considérés comme des facteurs de confusion potentiels. En tant que caractéristiques descriptives de la population étudiée, nous avons également inclus des informations sur le diabète (médicaments antidiabétiques), l’utilisation de statines, d’aspirines et d’AINS, toutes définies à partir des ordonnances remplies.
Analyse statistique
La régression logistique conditionnelle a été utilisée pour calculer les rapports de risque ajustés (RR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC) pour les associations entre l’hormonothérapie et le méningiome ou le gliome dans les deux populations appariées.
Dans l’analyse principale, l’exposition a été regroupée en fonction du type d’hormonothérapie : (1) pas d’utilisation (référence) ; (2) œstrogène-progestatif (subdivisé en continu ou cyclique) ; (3) œstrogène seul ; (4) progestatif seul ; et (5) œstrogène vaginal seul. Dans des analyses secondaires, nous avons examiné les associations entre la durée cumulée du traitement (≤1 an ; >1-4 ans ; >4 ans) par œstrogène-progestatif continu, œstrogène-progestatif cyclique et progestatif seul et le risque de méningiome et de gliome.
Le statut d’utilisateur de l’hormonothérapie a été évalué dans une analyse séparée et défini en fonction du dernier jour de traitement avant la date de l’index : (1) actuel/récent 0 à 2 ans (dernier jour de traitement dans les 2 ans avant la date de l’index) ; (2) antérieur >2-5 ans (dernier jour de traitement dans les 2 à 5 ans avant la date de l’index) ; (3) antérieur >5-10 ans (dernier jour de traitement dans les 5 à 10 ans avant la date de l’index) ; et (4) antérieur >10 ans (dernier jour de traitement avant les 10 ans avant la date de l’index).
Les œstrogènes seuls systémiques sont utilisés par les femmes qui n’ont pas d’utérus. Par conséquent, une analyse distincte a évalué l’association entre l’utilisation d’œstrogènes seuls par voie systémique et le risque de méningiome ou de gliome dans la population cible clinique, c’est-à-dire les femmes hystérectomisées.
Une fenêtre de décalage d’un an avant la date de l’index (c’est-à-dire l’omission de toute prescription d’hormonothérapie dans l’année qui suit le diagnostic/appariement) a été systématiquement appliquée dans toutes les analyses afin de réduire la possibilité d’un biais de causalité inverse. Toutes les analyses ont également été réalisées avec un décalage de deux ans et sans décalage en tant qu’analyses de sensibilité.
Nous avons effectué des analyses de sensibilité post hoc parmi les femmes âgées de 50 à 55 ans entre 2000 et 2018. Les femmes les plus âgées de cette sous-population avaient 50 ans en 1995 (début du registre des prescriptions), ce qui permet une évaluation presque complète de l’exposition à l’hormonothérapie ménopausique à l’âge de la ménopause.
Toutes les analyses ont pris en compte le niveau d’éducation, les médicaments anti-asthmatiques et les antihistaminiques en tant que covariables et ont été réalisées à l’aide du logiciel statistique R, R Core Team (2020). Les valeurs P bilatérales ont été calculées à l’aide du test de Wald. Les valeurs P inférieures à 0,05 ont été considérées comme significatives.
Cette étude a été rapportée conformément à la ligne directrice STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) (liste de contrôle S1).
Déclaration d’éthique
La loi danoise stipule que les études basées sur les registres nationaux au Danemark ne nécessitent pas d’approbation éthique ou de consentement du patient. Cette étude a été approuvée par l’Agence danoise de protection des données (ID d’approbation : P-2019-280) et le Conseil danois des données de santé (ID d’approbation : FSEID-00005931).
Résultats
La cohorte nationale comprenait 789 901 femmes éligibles suivies pendant 8,5 millions d’années-personnes avec une durée de suivi médiane (premier troisième quartile) de 10,8 ans (5,0 ans à 17,5 ans). Au cours du suivi, un méningiome a été diagnostiqué chez 1 595 femmes (0,20 %) et un gliome chez 1 167 femmes (0,15 %). La constitution de la cohorte et des populations cas-témoins imbriquées est présentée dans l’image 1. L’âge médian au moment du diagnostic de méningiome et de gliome était de 60 ans (56 à 66 ans). Les caractéristiques des cas et des témoins dans les deux populations appariées sont précisées dans le tableau 1.
Image 1
Organigramme de l’établissement de la cohorte et des populations cas-témoins imbriquées.
Tableau 1
Caractéristiques des deux populations appariées.
| Méningiome (n = 1,595) | Contrôles (n = 15,950) | Gliome (n = 1,167) | Contrôles (n = 11,670) | ||
| Age au moment du diagnostique/appariement—médiane (années) | 60 (56–66) | 60 (56–66) | |||
| Durée médiane du suivi (années) | 8.9 (4.5–13.6) | 8.1 (3.7–12.3) | |||
| Année du diagnostic / moyenne de l’appariement | 2013 (2008–2016) | 2011 (2007–2015) | |||
| Utilisation de l’hormonothérapie | |||||
| Œstrogène-progestatif | 423 (26.5) | 3,785 (23.7) | 277 (23.7) | 2,827 (24.2) | |
| En continu | 108 (25.5) | 872 (23.0) | 56 (20.2) | 624 (22.1) | |
| Cyclique | 170 (40.2) | 1,636 (43.2) | 131 (47.3) | 1,264 (44.7) | |
| Mixte | 129 (30.5) | 1,098 (29.0) | 76 (27.4) | 771 (27.3) | |
| Inconnu | 16 (3.8) | 179 (4.7) | 14 (5.1) | 168 (5.9) | |
| Œstrogènes uniquement | 33 (2.1) | 284 (1.8) | 21 (1.8) | 223 (1.9) | |
| Progestatif uniquement | 143 (9.0) | 1,203 (7.5) | 99 (8.5) | 849 (7.3) | |
| Œstrogène par voie vaginale uniquement | 215 (13.5) | 2,120 (13.3) | 155 (13.3) | 1,483 (12.7) | |
| Œstrogène seul et progestatif seul | <4 (<0.3) | 38 (0.2) | 4 (0.3) | 27 (0.2) | |
| Âge au début de la maladie – médiane (années) | |||||
| Traitement hormonal de la ménopause | 50 (47–53) | 50 (46–52) | 50 (47–53) | 50 (46–53) | |
| Œstrogène vaginal | 56 (53–60) | 56 (53–60) | 56 (52–59) | 56 (53–60) | |
| Statut de l’utilisateur (traitement hormonal de la ménopause) | |||||
| Utilisateur actuel/récent 0-2 années | 143 (23.8) | 1,236 (23.3) | 103 (25.7) | 1,056 (26.9) | |
| Utilisateur précédent >2-5 années | 85 (14.1) | 752 (14.2) | 56 (14.0) | 602 (15.3) | |
| Utilisateur précédent >5-10 années | 149 (24.8) | 1,261 (23.7) | 95 (23.7) | 1,023 (26.1) | |
| Utilisateur précédent >10 années | 230 (38.2) | 2,150 (40.5) | 152 (37.9) | 1,312 (33.4) | |
| Niveau d’éducation | |||||
| École primaire | 473 (29.7) | 5,225 (32.8) | 407 (34.9) | 3,875 (33.2) | |
| Collège et lycée | 45 (2.8) | 424 (2.7) | 32 (2.7) | 299 (2.6) | |
| Enseignement professionnel | 668 (41.9) | 6,459 (40.5) | 476 (40.8) | 4,621 (39.6) | |
| Enseignement universitaire | 325 (20.4) | 3,140 (19.7) | 206 (17.7) | 2,335 (20.0) | |
| Université et doctorat | 84 (5.3) | 702 (4.4) | 46 (3.9) | 540 (4.6) | |
| Variables liées à la santé | |||||
| Diabète | 118 (7.4) | 991 (6.2) | 73 (6.3) | 644 (5.5) | |
| Asthme | 530 (33.2) | 5,011 (31.4) | 366 (31.4) | 3,474 (29.8) | |
| Statines | 397 (24.9) | 3,259 (20.4) | 238 (20.4) | 2,199 (18.8) | |
| Aspirine | 247 (15.5) | 1,893 (11.9) | 154 (13.2) | 1,267 (10.9) | |
| Antihistaminiques | 589 (36.9) | 5,539 (34.7) | 381 (32.6) | 3,779 (32.4) | |
| AINS | 1,268 (79.5) | 12,217 (76.6) | 914 (78.3) | 8,794 (75.4) | |
Valeurs exprimées en nombre de femmes (%) ou en médiane (premier troisième quartile).
Statut d’utilisateur défini en fonction du dernier jour de traitement avant la date de l’index : (1) actuel/récent 0-2 ans – dans les 2 ans précédant la date de l’index ; (2) antérieur >2-5 ans – dans les 2 à 5 ans précédant la date de l’index ; (3) antérieur >5-10 ans – dans les 5 à 10 ans précédant la date de l’index ; et (4) antérieur >10 ans – avant les 10 ans précédant la date de l’index.
Les utilisateurs d’œstrogènes-progestatifs combinés représentaient 26,5 % des cas de méningiomes (23,7 % des témoins) et 23,7 % des cas de gliomes (24,2 % des témoins), avec un âge médian au début du traitement de 50 ans (47 à 53 ans). La majorité des utilisatrices de l’hormonothérapie ménopausique ont eu leur dernier jour de traitement moins de 5 ans avant la date de l’index.
Parmi les cas de méningiome, 25,5 % des utilisatrices d’œstrogènes-progestatifs ont été exposées à un progestatif continu, tandis que 40,2 % ont été exposées à un progestatif cyclique. Pour les gliomes, les prévalences correspondantes étaient de 20,2 % et 47,3 %. Environ un tiers de toutes les utilisatrices d’œstrogènes-progestatifs avaient soit essayé un traitement continu et cyclique (27,3 ; 30,5%), soit ne pouvaient être catégorisées de manière fiable (3,8 ; 5,9%).
Sur l’ensemble des années-personnes d’utilisation de l’hormonothérapie ménopausique dans la cohorte, 90,3 % ont été administrées par voie orale, 7,9 % par voie transdermique et 1,8 % par d’autres voies d’administration (tableau A dans le texte S1). L’estradiol était le type d’œstrogène le plus utilisé (>96% de l’utilisation des œstrogènes). Les progestatifs les plus fréquemment utilisés dans les produits combinés oestroprogestatifs étaient la noréthistérone (74 %) et la médroxyprogestérone (13 %).
Les utilisatrices de progestatifs seuls représentaient 9 % des cas de méningiomes et 8,5 % des cas de gliomes. Parmi les préparations progestatives utilisées, 68 % contenaient de la médroxyprogestérone, 14 % de la noréthistérone et 12 % du lévonorgestrel (dispositif intra-utérin). Les détails détaillés de l’utilisation de l’hormonothérapie dans la cohorte sont spécifiés dans le tableau A dans le texte S1.
L’utilisation d’un traitement hormonal selon le type et les associations avec le méningiome et le gliome sont présentées dans l’image 2. Par rapport à l’absence d’utilisation, l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs a été associée à une augmentation du HR de méningiome de 1,21 ; (IC 95 % [1,06, 1,37] p = 0,005), mais pas de gliome HR 1,00 ; (IC 95 % [0,86, 1,16] p = 0,982). Le traitement œstroprogestatif continu a été associé à une augmentation modérée du HR de méningiome de 1,34 ; (IC 95 % [1,08, 1,66] p = 0,008). Le traitement cyclique a montré des associations proches de l’unité pour le méningiome de 1,13 ; (IC 95 % [0,94, 1,34] p = 0,185) et le gliome HR 1,05 ; (IC 95 % [0,86, 1,29] p = 0,616). L’utilisation d’un progestatif seul a été associée à une légère augmentation des HR pour le méningiome 1,28 ; (IC 95 % [1,05, 1,54] p = 0,012) et le gliome 1,20 ; (IC 95 % [0,95, 1,51] p = 0,117).
Image 2
HRs de l’utilisation de types d’hormonothérapie et de l’association avec les tumeurs du SNC.
Note de bas de page : Dans une cohorte distincte de femmes hystérectomisées, l’exposition aux œstrogènes seuls a donné un HR de 1,22 ; (IC à 95 % [0,90, 1,66] p = 0,20) pour le méningiome (122 cas et 1 179 témoins) et de 0,81 ; (IC à 95 % [0,55, 1,18] p = 0,27) pour le gliome (65 cas et 632 témoins) (tableau B dans le texte S1). Les estimations de l’exposition à des traitements non chevauchants à base d’œstrogènes seuls et de progestatifs, à des traitements mixtes ou inconnus à base d’œstrogènes et de progestatifs, et à des traitements vaginaux à base d’œstrogènes seuls sont présentées dans le tableau C de la partie S1 du texte. Ajusté en fonction du niveau d’éducation et de l’utilisation de médicaments anti-asthmatiques et d’antihistaminiques. IC, intervalle de confiance ; SNC, système nerveux central ; HR, rapport de risque.
Dans la cohorte distincte de femmes hystérectomisées, l’utilisation d’œstrogènes seuls par voie systémique a donné un HR de 1,22 (IC à 95 % [0,90, 1,66] p = 0,203) pour le méningiome (122 cas et 1 179 témoins) et un HR de 0,81 (IC à 95 % [0,55, 1,18] p = 0,267) pour le gliome (65 cas et 632 témoins) (tableau B dans le texte S1).
L’image 3 montre les HR pour les méningiomes et les gliomes en fonction de l’utilisation cumulative d’œstrogènes et de progestatifs et de l’utilisation de progestatifs seuls. L’utilisation cumulative d’œstrogènes-progestatifs en continu a été associée à une augmentation des HR pour le méningiome, mais pas selon un schéma durée-réponse cohérent. L’utilisation cumulative d’œstrogènes-progestatifs cycliques n’a pas été associée au risque de méningiome. Les intervalles de durée des traitements oestroprogestatifs n’ont pas été associés au risque de gliome. Bien que la précision statistique soit limitée, l’utilisation d’un progestatif seul a été associée à des estimations élevées du risque de méningiome qui augmentaient avec la durée cumulée du traitement. Pour le gliome, aucun schéma durée-réponse cohérent n’a été observé avec l’utilisation cumulative de progestatifs seuls.
Image 3
HRs de l’utilisation cumulative d’œstrogènes-progestatifs et de progestatifs seuls et association avec les tumeurs du SNC.
Note de bas de page : Ajusté en fonction du niveau d’éducation et de l’utilisation de médicaments anti-asthmatiques et d’antihistaminiques. SNC, système nerveux central ; HR, rapport de risque.
L’image 4 montre les associations entre les méningiomes et les gliomes et l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs en fonction du statut de l’utilisatrice (actuelle/récente versus antérieure), l’utilisation antérieure 5 à 10 ans avant la date de l’index montrant l’association la plus forte avec les méningiomes HR 1,26 ; (IC 95 % [1,01, 1,57] p = 0,044). L’utilisation actuelle/récente d’un progestatif seul présentait les HR les plus élevés pour le méningiome HR 1,64 ; (IC 95 % [0,90, 2,98] p = 0,104) et le gliome HR, 1,83 ; (IC 95 % [0,98, 3,41] p = 0,057). Le statut d’utilisatrice d’œstrogènes seuls n’a pas été systématiquement associé au méningiome, mais l’utilisation actuelle/récente a donné l’estimation la plus élevée : HR, 1,91 ; (IC 95 % [1,00, 3,65] p = 0,050).
Image 4
HRs de l’utilisation de l’hormonothérapie et des tumeurs du SNC en fonction du statut de l’utilisateur.
Note de bas de page : le statut d’utilisateur est défini en fonction du dernier jour de traitement avant la date de l’index : (1) actuel/récent 0-2 ans-environ 2 ans avant la date de l’index ; (2) antérieur >2-5 ans-environ 2 à 5 ans avant la date de l’index ; (3) antérieur >5-10 ans-environ 5 à 10 ans avant la date de l’index ; et (4) antérieur >10 ans-environ 10 ans avant la date de l’index. Ajusté en fonction du niveau d’éducation et de l’utilisation de médicaments anti-asthmatiques et d’antihistaminiques. SNC, système nerveux central ; HR, rapport de risques.
Les associations sont restées largement inchangées dans les analyses de sensibilité avec un décalage de deux ans et sans décalage (images A à F dans le texte S1) ainsi que dans l’analyse de sensibilité post hoc dans une sous-population avec un historique d’exposition presque complet autour de l’âge de la ménopause (tableau D dans le texte S1).
Discussion
Dans cette étude nationale basée sur la population et imbriquée dans une cohorte de femmes péri- ou post-ménopausées, l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs a été associée à un risque accru de méningiome, alors qu’il n’y avait pas de preuve d’un risque accru de gliome. L’association pour le méningiome était limitée à l’utilisation continue d’œstrogènes-progestatifs. L’utilisation antérieure d’œstrogènes-progestatifs, jusqu’à 10 ans avant le diagnostic, était associée à un risque accru. Des estimations de risque élevées ont également été observées pour l’utilisation de progestatifs seuls et le risque de méningiome et peut-être aussi de gliome. L’utilisation d’œstrogènes seuls par voie systémique n’a pas été associée au risque de gliome, mais une légère augmentation du risque de méningiome a été observée pour le traitement par œstrogènes seuls par voie systémique.
Des récepteurs d’œstrogènes et de progestatifs sont présents dans les méningiomes et les gliomes, de sorte que l’exposition exogène aux hormones sexuelles féminines pourrait avoir un impact sur la croissance tumorale. L’augmentation du risque de méningiome observée chez les femmes utilisant un traitement hormonal de la ménopause dans des études antérieures a été principalement attribuée à la composante œstrogène, car des associations plus fortes ont été trouvées avec l’utilisation d’œstrogènes seuls qu’avec l’utilisation d’une combinaison œstrogène-progestatif. Cependant, nous avons trouvé des associations cohérentes pour les méningiomes avec l’utilisation continue d’œstrogènes-progestatifs et, en plus, avec l’utilisation de progestatifs seuls. Les méningiomes expriment davantage de récepteurs progestatifs que de récepteurs œstrogéniques (88 % contre 40 % dans une analyse immunohistochimique ; par conséquent, l’utilisation de progestatifs peut éventuellement influencer le développement des méningiomes. L’hormonothérapie combinée continue comprend une dose quotidienne de progestatif, alors que les thérapies cycliques n’incluent le progestatif qu’à la fin d’un cycle de traitement. Nous avons constaté que l’hormonothérapie œstroprogestative continue était systématiquement associée à un risque accru de méningiome, alors que l’hormonothérapie œstroprogestative cyclique ne l’était pas. Ces résultats sont compatibles avec une étude observationnelle de 2013 basée sur les données d’un registre danois, qui, bien qu’avec une puissance statistique limitée, a rapporté une légère augmentation de l’odds ratio (OR) ajusté (1,5 ; 1,0 à 2,2) pour le méningiome en cas d’utilisation continue d’œstroprogestatifs, mais pas en cas d’utilisation cyclique (1,1 ; 0,7 à 1,6). En outre, conformément aux résultats de deux études observationnelles récentes (2020 et 2021) sur l’exposition aux progestatifs exogènes et le risque de méningiome, nous avons constaté une augmentation du taux de méningiome chez les femmes utilisant des préparations à base de progestatifs uniquement.
Le traitement œstroprogestatif continu, tel qu’il est défini dans cette étude, n’inclut pas le dispositif intra-utérin libérant du lévonorgestrel. Bien qu’il puisse être utilisé comme composante progestative continue dans l’hormonothérapie combinée pour les femmes ménopausées, nous ne disposions pas d’une précision statistique suffisante pour examiner l’utilisation d’œstrogènes systémiques combinés au dispositif intra-utérin à libération de lévonorgestrel et les associations avec le méningiome. Cet aspect devrait donc être évalué dans de futures études.
Les résultats de notre étude contribuent à la compréhension de l’étiologie des tumeurs cérébrales en mettant en évidence la composante progestative des produits de thérapie hormonale comme facteur de risque potentiel de méningiome et peut-être aussi de gliome. En outre, bien que les risques absolus puissent être relativement faibles en raison de la rareté des tumeurs du SNC, nos résultats suggèrent que l’œstrogène-progestatif cyclique est une thérapie plus sûre en ce qui concerne le risque de méningiome. Le nombre croissant de preuves concernant le risque de méningiome lié à l’utilisation de progestatifs par les femmes appelle une attention scientifique.
Une méta-analyse récente (2018) a fait état d’une diminution du risque de gliome avec l’utilisation de l’hormonothérapie ménopausique, mais a appelé à la réalisation d’autres études avec des échantillons plus importants pour approfondir les résultats. Conformément à une étude observationnelle antérieure, nous avons trouvé une association globalement neutre entre l’utilisation de l’hormonothérapie ménopausique et le risque de gliome.
Notamment, l’utilisation actuelle/récente de l’hormonothérapie ménopausique a été associée à un risque élevé de méningiome, alors que l’utilisation antérieure n’a pas révélé de risque accru. Cependant, la plupart des études précédentes étaient basées sur des périodes de suivi relativement courtes. Dans notre étude, nous avons constaté un risque accru de méningiome à la fois chez les utilisatrices actuelles/récentes d’œstrogènes-progestatifs et chez les utilisatrices antérieures (jusqu’à 10 ans avant le diagnostic de méningiome). Une explication possible des différences de résultats concernant l’utilisation antérieure est qu’une période de suivi prolongée et des échantillons de plus grande taille, comme dans notre étude, sont probablement nécessaires pour examiner l’influence du moment de l’exposition, ce qui est crucial dans les évaluations de résultats à évolution lente comme le méningiome.
De nombreuses études basées sur des registres et portant sur les associations entre l’utilisation d’un traitement hormonal de la ménopause et le développement de tumeurs du SNC ont inclus des femmes âgées de 75 à 89 ans dans leurs populations d’étude. Par conséquent, ces études n’ont pas évalué l’exposition pertinente autour de l’âge périménopausique pour une proportion significative des femmes incluses, ce qui a entraîné une sous-estimation de l’exposition dans la population étudiée et une classification erronée des utilisatrices comme des non-utilisatrices, atténuant ainsi les associations potentielles entre l’utilisation de l’hormonothérapie ménopausique et le risque de tumeur du SNC.
Parmi les points forts de l’étude, citons l’importance de l’échantillon national avec un suivi continu de longue durée, des diagnostics de méningiome et de gliome très valides et des informations détaillées sur l’utilisation de l’hormonothérapie. Le registre danois des prescriptions fournit des données complètes sur les prescriptions exécutées à partir de 1995 ; par conséquent, seules les femmes âgées de 50 à 60 ans entre 2000 et 2018 ont été incluses. La restriction de l’âge a permis de détecter l’utilisation de l’hormonothérapie autour de l’âge de la ménopause pour la plupart des femmes incluses, réduisant ainsi le biais vers la valeur nulle présent dans de nombreuses études d’observation antérieures.
Cette étude présente des limites. Tout d’abord, seule une petite proportion de femmes au Danemark utilisait une thérapie hormonale transdermique et peu d’entre elles étaient des utilisatrices à long terme d’un progestatif seul. Par conséquent, nous n’avons pas pu évaluer l’influence des modes d’administration ou de l’utilisation à long terme de progestatifs seuls sur la survenue de tumeurs du SNC. Les associations entre l’utilisation de progestatifs et le risque de tumeur du SNC sont susceptibles de différer selon le type de progestatif. Dans notre étude, 74% de l’utilisation totale du traitement combiné contenait de la noréthistérone (13% contenait de la médroxyprogestérone) et 68% de l’utilisation totale de progestatif seul contenait de la médroxyprogestérone (26% contenait soit de la noréthistérone, soit du lévonorgestrel).
Deuxièmement, étant donné que le registre des prescriptions a débuté en 1995, nous n’avons pas pu détecter l’exposition à l’hormonothérapie avant 1995, ce qui pourrait entraîner une sous-estimation des associations observées. Néanmoins, une analyse de sensibilité post hoc portant sur des femmes dont l’historique d’exposition était presque complet a confirmé nos principaux résultats.
De même, les informations sur l’utilisation passée de contraceptifs hormonaux avant 1995 n’étaient pas disponibles. Il n’est donc pas possible d’exclure toute confusion potentielle, étant donné que les anciennes utilisatrices de contraceptifs hormonaux étaient plus susceptibles d’avoir recours à l’hormonothérapie de la ménopause.
Enfin, en raison de la nature observationnelle de l’étude, nous ne pouvons pas exclure une confusion résiduelle due à des facteurs de risque non mesurés ou inconnus pour les tumeurs du SNC. Cependant, de nombreux facteurs liés au mode de vie ont fait l’objet d’études approfondies et n’ont pas eu d’impact sur le risque de méningiome ou de gliome ; nous ne pensons donc pas que les facteurs de confusion résiduels aient eu une influence majeure sur nos résultats. En outre, nous nous attendons à ce que les deux résultats de notre étude (c’est-à-dire le méningiome et le gliome) partagent en grande partie les mêmes sources de biais résiduel et de facteurs mesurés et non mesurés. Notre constatation que les associations avec le méningiome et le gliome étaient substantiellement différentes rend possible que la différence soit le résultat de l’exposition (c’est-à-dire l’hormonothérapie), renforçant ainsi la probabilité d’un lien de causalité entre l’utilisation d’hormones ménopausiques et les résultats.
De par sa conception, une étude cas-témoins imbriquée avec un appariement approprié des densités d’incidence fournit les mêmes rapports de taux que si la cohorte complète était analysée de manière prospective. Cependant, l’estimation du risque absolu n’était pas possible dans le cadre d’une étude cas-témoins imbriquée.
En conclusion, l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs a été associée à un risque accru de méningiome, quel que soit le statut de l’utilisatrice (actuelle/récente ou ancienne), alors qu’il n’y avait aucune preuve d’un risque accru de gliome.
Les traitements œstroprogestatifs continus, mais non cycliques, étaient systématiquement associés à un risque accru de méningiome. L’utilisation de progestatifs seuls a été associée au risque de méningiome et potentiellement aussi au risque de gliome. L’utilisation d’œstrogènes seuls par voie systémique ou vaginale n’a pas été associée au risque de gliome, mais les œstrogènes seuls par voie systémique peuvent être associés au risque de méningiome.
D’autres études sont nécessaires pour évaluer nos résultats et explorer l’utilisation à long terme de progestatifs seuls et le risque de tumeurs du SNC, puisque cette étude suggère un rôle des progestatifs dans l’étiologie des tumeurs du SNC.
