Androcur: prescribers blindness

Ce sont des neurochirurgiens qui, les premiers, ont eu l’attention attirée par la survenue de méningiomes, parfois multiples, chez des patientes traitées pendant plusieurs années par de fortes doses d’acétate de cyprotérone (Androcur et génériques)1 et ont évoqué la possibilité d’un lien et la responsabilité de ce progestatif. C’est en 2008 qu’une équipe de Strasbourg a pour la première fois communiqué sur ce sujet à propos de neuf patientes [1].
Le témoignage du Pr Froelich (Libération du 11 septembre) est à cet égard instructif : c’est lorsqu’il a eu à prendre en charge, dans un intervalle de temps assez court, trois patientes atteintes de méningiome et traitées par Androcur1 que la force du lien lui est apparue évidente ; d’autant que, pour une de ces patientes, inopérable, ce neurochirurgien a observé une diminution de la taille du méningiome à l’arrêt de l’acétate de cyprotérone.

Un effet indésirable bien connu
des neurochirurgiens depuis une dizaine
d’années

Dès la fin des années 2000, une trentaine de cas de méningiomes survenus chez des patientes traitées pendant plusieurs années par de fortes doses d’acétate de cyprotérone avaient été publiés, pour l’essentiel dans des revues de neurochirurgie.
Dans les années 2010, les instances concernées de l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) ont à plusieurs reprises examiné les cas présents dans la Base Nationale de Pharmacovigilance.
En 2014, l’analyse de la Base avait permis d’identifier 39 cas de méningiomes avec l’acétate de cyprotérone à fortes doses [2]. En juin 2018, 100 cas figuraient dans la base.
La régression, totale ou partielle, à l’arrêt du médicament incriminé est un argument fort en faveur de l’imputabilité d’un effet indésirable, même s’il faut être attentif à la possibilité de la disparition d’un effet nocebo peu probable s’agissant de la régression d’une tumeur. Plusieurs équipes neurochirurgicales françaises ont ainsi publié des cas isolés de régression [3, 4] ainsi qu’une série de 12 cas [5] ; 10 de ces patients étaient atteints de méningiomes multiples avec une durée moyenne de traitement de 20 ans ; pour les 2 autres patients la durée moyenne de traitement était de 10 ans ; 2 des 10 patients ont été opérés en raison d’une baisse rapide de l’acuité visuelle. L’arrêt d’Androcur1 a été suivi d’une diminution du volume de la tumeur chez 11 patients et un arrêt de la croissance tumorale chez un patient.

Focus

1 L’acétate de cyprotérone est aussi présent à la dose de 2 mg par comprimé en association avec un oestrogène dans les produits suivants : – Diane 351 et génériques indiqués dans le « Traitement de l’acné modérée à sévère liée à une sensibilité aux androgènes (associée ou non à une séborrhée) et/ou de l’hirsutisme, chez les femmes en âge de procréer ». – Climene1 qui a les indications
suivantes : « Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées. Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant
un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l’ostéoporose ». Ces spécialités ne sont pas
concernées par l’étude de la CNAM

Deux études de cohorte
concordantes

In 2011, a cohort study, funded by the Spanish agency in charge of the drug, included 2,474 users of high -dose cyproterone acetate [6]. This study had identified 4 cases of meningiomas in these users, or 60 cases per 100,000 people-years. The authors calculated that, after adjustment for age and sex, the risk of meningioma was multiplied by more than 11 (11.4; 4.3-30.8) compared to the non-users. A cohort study of the CNAM (National Health Insurance Fund) from 2006 to 2015, of the “exposed/ non -exposed” type, included 253,777 women2. The cases were defined by a first hospitalization for meningioma with invasive act, especially neurosurgical. This risk of hospitalization was multiplied by nearly 7. The analysis shows a very strong effect dose relationship: the risk of meningioma occurrence would be multiplied by more than 20 beyond a cumulative dose of 60 g, a dose treatment of 50 mg/d 20 days per month for 5 years. In total, more than 500 cases of women's meningiomas exposed to cyproterone acetate were taken care of in neurosurgery or neurology between 2007 and 2015 ”[7].

Massive misuse

Androcur et ses génériques ont été largement prescritshors AMM. Rappelons les indications officielles chez la femme pour les comprimés dosés à 50 mg : « Hirsutismes féminins majeurs d’origine non tumorale (idiopathique, syndrome des ovaires polykystiques), lorsqu’ils retentissent gravement sur la vie psycho-affective et sociale »3. L’avis de la Commission de la Transparence du 22 juin 2016 faisait état des données 2015 IMS-EPPM : la contraception est mentionnée dans 15 %des cas et l’acné dans 8 %des cas ; dans 7 % des cas, la prescription a eu lieu à l’occasion d’un examen gynécologique de routine. Un certain nombre de femmes ont poursuivi Androcur malgré la survenue d’un méningiome. Dans la cohorte de la CNAM, 19 % des patientes opérées ont repris de l’acétate de cyprotérone.

Des mesures réglementaires
dès 2009

The ANSM recalls that "the first European discussions (...) began in 2009, when France launched a signal on the basis of a publication of Pr Froelich highlighting an association between cyproterone acetate and the occurrence of meningiomas". Summaries of the characteristics of the product (RCP) were then modified to add as against indication "existence or history of meningiomas" and mention the fact that cases of meningiomas have been reported.

Une IRM
pour quelles patientes ?

La conduite à tenir chez les patientes doit être débattue par la Société française d’endocrinologie (SFE) et la Société française d’endocrinologie et diabétologie pédiatrique (SFEDP) qui ont publié, le 31 aout 2018, un communiqué où elles conseillent aux endocrinologues « de discuter avec leurs patientes traitées par l’Androcur, de les informer de ce nouveau (sic !!) risque potentiel et de rediscuter avec elles la poursuite (ou non) du traitement ».
Si le respect des indications et contre-indications de l’AMM va de soi, la place d’un éventuel dépistage par IRM chez des patientes asymptomatiques et traitées depuis plusieurs années par acétate de cyprotérone à 50 mg ou plus par jour reste à définir : au bout de combien d’années de traitement ? ou à partir de quelle dose cumulée ? La SFE « pense légitime, à ce stade, de proposer une IRM encéphalique pour toutes les expositions de plus de 5 ans, et pour les expositions inférieures à 5 ans si une inquiétude naît chez un prescripteur ou chez un(e) patient(e) ».

2 Les données de l’étude de la CNAM (non publiée à la date du 17 septembre) proviennent de l’ANSM (référence 6 et communiqué du 27/08/2018) et d’un exposé du Dr Alain Weill lors du congrès de la SFE le 13 septembre.
3 Les indications officielles des comprimés dosés à 100 mg sont les suivantes : « Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate et réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association à une prise en charge psychothérapeutique ».

For practice

! L’association entre prise prolongée d’Androcur1 et survenue d’un méningiome est statistiquement très forte avec une relation dose-effet très nette.
L’étude de la CNAM corrobore les données de pharmacovigilance.
! La prescription hors AMM d’Androcur (ou la poursuite de ce traitement) engage la responsabilité, y compris pénale, du prescripteur. Le libellé de l’AMM n’autorise la prescription d’Androcur1 que chez une petite minorité des patientes atteintes d’hirsutisme.
! Rappelons qu’Androcur expose aussi à des risques d’atteinte hépatique.
! Souhaitons que les autorités sanitaires encadrent enfin efficacement la prescription (note de l’association : ça a effectivement été fait en juin 2019, suite aux réunions ANSM- médecins- associations)

Article of the Revue Medicine October 2018- Androcur: Specifications of prescribers

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