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ANSM Réunion du 16 décembre 2020 – CST « Lutényl/ Lutéran et Risque de méningiome »

ANSM androcur

REUNION VISIO du 16 décembre 2020

Comité Scientifique Temporaire

Lutényl / Lutéran et risque de méningiome

Les Membres du Comité Scientifique Temporaire sont :

Sébastien Froelich, président (neurochirurgien)

Geneviève Plu-Bureau (gynécologue)

Etienne Richer (gynécologue)

Jacques Young (endocrinologue)

Henry Dufour (neurochirurgien)

Martine Alt-Tebacher (pharmacologue CRPV)

Thierry Brillac (médecin généraliste)

Alain Weill (épidémiologiste EPIPHARE)

Sabine Trébaol (Chargée des relations institutionnelles de l’association EndoFrance)

Marianne Niosi (Directrice exécutive de la confédération nationale du Planning familial)

Angèle Mbarga (Présidente de l’association Fibrome Info France)

Axelle Ayad (Représentante de l’association EndoMind)

Emmanuelle Huet-Mignaton (Présidente de l’association AMAVEA)

 

DISCUSSION AUTOUR DE L’IRM

Il est rappelé que la technique de référence pour dépister les méningiomes est l’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec injection de produit de contraste (gadolinium). En cas de contre-indication à l’IRM, un scanner avec injection pourra être proposé.

Le but est de sécuriser le traitement au maximum, en faisant passer des IRM de façon adéquate.

  • Il faut prendre en compte le coût des IRM systématiques.
  • Attention aux femmes qui ont un méningiome et qui ne le savent pas, et qui souvent finissent pas être opérées, car le méningiome est découvert trop tardivement. Plus un méningiome est découvert tôt, plus on a de chance d’avoir une prise en charge la moins lourde possible.
  • De même les grossesses sont un accélérateur de croissance fréquent des méningiomes (progestérone naturelle que le corps de la femme produit pendant la grossesse).
  • Attention aux patientes avec des facteurs de risque de méningiomes qui sont :
    • Antécédents de radiothérapie crânienne dans l’enfance
    • Contexte ou antécédents familiaux de neurofibromatose (NF)

Quelque soit l’âge de la patiente, on fait une IRM au bout d’un an de traitement. Et pas à l’initiative du traitement, car, Alain Weill, épidémiologiste, a précisé que la moitié des femmes arrêtent le traitement avant 6 mois, donc il n’est pas logique de faire d’IRM systématique avant de commencer un traitement, alors que dans 1 cas sur 2, il sera arrêté rapidement.

Les IRM trop systématiques mettent à jour de « petits » problèmes, qui seraient passés inaperçus toute la vie sans ce dépistage, et qu’il faudra pourtant surveiller. Cette situation génère une angoisse supplémentaire.

D’un autre côté, un dépistage systématique permet de déceler à un stade précoce une tumeur agressive, qu’on pourra soigner et guérir plus facilement.

On peut constater que les méningiomes présents avant le traitement ne régressent pas à l’arrêt de ce dernier. D’où l’intérêt de détecter le plus possible de méningiomes, surtout chez des femmes jeunes ( il n’a pas été retenu de « cut-off » d’âge pour planifier des IRM, c’est à dire une surveillance » différente selon l’âge de la patiente).

De même qu’on ne sait pas si un méningiome peut apparaitre après l’arrêt du traitement, que ce soit l’Androcur, le Lutéran ou le Lutényl. Si aucune IRM n’a été faite avant l’initiative du traitement, ou pendant le traitement, c’est impossible à évaluer.

LES INDICATIONS DE CES TRAITEMENTS  

Cette réunion avait aussi pour but d’empêcher, à l’avenir, l’utilisation massive et abusive de ces 2 médicaments que sont le Lutéran et le Lutényl

 Les indications retenues sont (elles seront détaillées quand le comité les aura validées) :

  • Principalement celles où il faut bloquer les ovaires, ou pour les femmes en attente d’intervention chirurgicale (en ces périodes de Covid, l’attente peut être longue)
  • Uniquement quand les alternatives thérapeutiques ont échoué ou qu’il y a une contre-indication à d’autres traitements.

J’ai personnellement spécifié ce qui est écrit sur le site du Ministère de la Santé pour les indications hors AMM, soit ce texte :

Prescriptions hors-AMM

En France, lorsqu’ils prescrivent, les médecins doivent respecter les AMM des spécialités pharmaceutiques. Les prescriptions non-conformes aux AMM sont possibles mais encadrées.

Une spécialité pharmaceutique ne peut faire l’objet d’une prescription non-conforme à son AMM qu’en l’absence d’alternative médicamenteuse appropriée disposant d’une AMM ou d’une ATU de cohorte et sous réserve que la spécialité fasse l’objet pour l’utilisation envisagée d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) élaborée par l’ANSM ou, qu’à défaut, le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l’état clinique du patient.

Le médecin doit porter sur l’ordonnance la mention « prescription hors autorisation de mise sur le marché » et informer le patient de cette utilisation hors AMM en lui présentant les avantages et les risques de cette prescription.

Isabelle Yoldjian a indiqué que le hors AMM est à proscrire en général, et que pour retirer une AMM, il faut un arbitrage européen. Un produit commercialisé en France doit passer par l’Europe (EMA- European Medecines Agency) pour être modifié.

Les Sociétés Savantes ont la liberté de proposer d’autres  situations cliniques supplémentaires qu’elles jugent pertinentes via des recommandations plus détaillées et sous leur responsabilité ( avis d’experts ou niveau de preuve basé sur la littérature).

PROBLÈME DES MENINGIOMES DÉTECTÉS chez une femme jeune, en désir de grossesse, ou chez une femme dont le traitement a un bénéfice certain

Il a été discuté de la nécessité de mettre en place une concertation pluri-disciplinaire, avec gynécologue/endocrinologue et neurochirurgien (et radiothérapeute si besoin). C’est un problème soulevé depuis plus d’un an avec le Pr Froelich et dont j’ai discuté aussi avec le Pr Gay, président de la SFNC (Société Française de Neurochirurgie).

Est discuté aussi le nécessité de faire des consultations pré-conceptuelles pour les femmes ayant des méningiomes.

RISQUE DE MENINGIOMES AVEC LES AUTRES PROGESTATIFS

Selon Alain Weill, épidémiologiste : si tous les progestatifs pouvaient donner des méningiomes, vu le nombre de femmes qui prennent des contraceptifs, on le saurait depuis longtemps.

Les méta-analyses sur le TSH (Traitement Substitutif Hormonal) fait apparaitre un petit surrisque de méningiome. Les TSH sont moins prescrits en France, à cause du risque de cancer du sein. Ces traitements sont beaucoup moins prescrits qu’il y a 15 ans, et sur une durée plus courte.

Il n’y a pas de méta-analyses sur les microprogestatifs et le risque de méningiomes.
(Précision de l’association : la demande d’une étude épidémiologique a été formulée à la réunion du CSP Pharmacovigilance du 15 décembre 2020, sur initiative de l’association AMAVEA) .

INFORMATION AUX PROFESSIONNELS ET PATIENTES

Compte tenu de l’importance de l’information à délivrer aux professionnels et aux patientes concernant le risque de méningiome poru ces 2 traitements (comme ça l’a été pour l’Androcur en 2019),  il a été décidé qu’une réunion uniquement dédiée à cette thématique serait programmée en janvier 2021 afin de discuter notamment de la mise en place de documents patients (ex, attestation de soin).

Emmanuelle HUET-MIGNATON

 

 

 

Pour aller plus loin sur les AMM pour un médicament

Réponse ici sur un site officiel , Vie-publique.fr, un site d’information réalisé par la DILA (Direction de l’information légale et administrative), rattachée aux services du Premier ministre.

La législation en matière de médicaments en France est très stricte pour des raisons de sécurité sanitaire. Les nouveaux médicaments (tout comme les vaccins) passent par un long processus afin d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM). Retour en neuf questions sur ce processus de mise sur le marché.

Qu’est-ce que l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ?

L’entreprise pharmaceutique qui souhaite commercialiser un nouveau médicament doit déposer un dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) auprès des autorités de santé compétentes, nationales (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé – ANSM) ou européennes (l’agence européenne d’évaluation des médicaments European medicines agency – EMA).

Ce dossier comporte les résultats des nombreux travaux de recherche et d’essais cliniques et précliniques. Il doit garantir :

  • la qualité pharmaceutique (composition, stabilité, stérilité, reproductibilité à grande échelle…) ;
  • la sécurité d’emploi (effets indésirables, précautions d’emploi…) ;
  • l’efficacité du médicament (données des essais concernant l’efficacité pharmacologique expérimentale du produit).

L’AMM est délivrée, en fonction de la procédure, soit par l’ANSM, soit par l’EMA. Elle est accompagnée :

  • du résumé des caractéristiques du produit (RCP) (dénomination, composition, contre-indications, effets indésirables…) ;
  • de la notice pour le patient ;
  • de l’étiquetage.

ATU, RTU, AMM : quelles différences ?

Une autorisation temporaire d’utilisation (ATU)(nouvelle fenêtre), délivrée par l’ANSM, permet l’accès à des médicaments n’ayant pas, ou pas encore, d’AMM. Ils sont, en principe, destinés à des patients atteints de maladies rares ou graves qui ne disposent pas d’un autre traitement approprié et disponible. Leur efficacité et leur sécurité d’emploi sont présumées en l’état des connaissances scientifiques et la mise en oeuvre du traitement ne peut pas être différée. L’ATU est délivrée pour une durée limitée.

La recommandation temporaire d’utilisation (RTU)(nouvelle fenêtre) concerne des médicaments qui disposent déjà d’une AMM. La RTU autorise un autre usage thérapeutique. L’ANSM délivre cette recommandation « hors AMM » pour une durée maximale de trois ans.

Quel est le rôle de l’ANSM dans le parcours du médicament ?

L’ANSM a été créée en 2012 à l’issue de la crise du Mediator®. Elle est dotée de pouvoirs de police administrative en matière de produits de santé destinés à l’homme et d’expertise scientifique. Elle a pour mission principale d’évaluer les bénéfices et les risques des produits de santé et de garantir leur sécurité tout au long de leur cycle de vie :

  • elle évalue la qualité et la sécurité des médicaments, surveille leurs effets indésirables ;
  • elle inspecte les établissements qui produisent des médicaments ou réalisent des essais cliniques ;
  • elle autorise les médicaments en délivrant des AMM (qu’elle peut aussi suspendre ou retirer) .
  • elle autorise les essais cliniques ;
  • elle libère des lots de vaccins et de produits dérivés du sang ;
  • elle autorise et contrôle les dispositifs médicaux.

Quels sont les tests effectués en amont des tests cliniques ?

Quand les composés les plus prometteurs contre une maladie spécifique ont été sélectionnés lors d’une première étape en laboratoire de recherche, ceux-ci font l’objet d’essais dits pré-cliniques. Le but de ces tests est de comprendre le mode d’action des composés, d’évaluer leur efficacité et leur toxicité. D’éventuels effets secondaires sont recherchés. Les tests sont menés essentiellement sur l’animal.

À noter

L’expérimentation animale pour les médicaments est jugée indispensable pour étudier les interactions entre les différentes structures d’un organisme entier et évaluer les effets secondaires. Cette expérimentation s’appuie sur la règle des 3R : remplacement (remplacer autant que possible les expériences sur les animaux), réduction (limiter le nombre des essais et animaux), raffinement (utiliser des techniques avec le moins de contraintes possible pour l’animal).

Quelles sont les quatre phases d’un essai clinique ?

Les premiers essais cliniques sur l’homme débutent après l’obtention de résultats satisfaisants lors de la phase pré-clinique. Ils sont strictement encadrés par la loi et ne peuvent démarrer qu’après avis favorable du comité de protection des personnes et autorisation de l’ANSM. Les quatre phases d’un essai sont les suivantes :

  • Phase I : essais effectués sur un petit groupe de volontaires non malades (vingtaine) afin de vérifier les doses tolérables du médicament chez l’homme et son devenir dans l’organisme ;
  • Phase II : essais effectués sur quelques centaines de participants atteints de la maladie ciblée. La posologie optimale du produit est déterminé et les effets secondaires observés ;
  • Phase III : essais effectués sur une grande population de volontaires atteints de la maladie ciblée (jusqu’à plusieurs milliers), sur plusieurs sites. Il s’agit de comparer l’efficacité du médicament en développement à celle d’un traitement déjà existant et/ou à celle d’un placebo, c’est-à-dire un traitement sans activité pharmacologique. Cette phase, qui dure plusieurs années, vise à répondre à la question du bénéfice du médicament pour le patient ainsi qu’à identifier les risques potentiels. On parle de rapport bénéfice/risque. En parallèle, se déroule une phase de développement industriel qui détermine le mode d’administration et conditionnement du principe actif. C’est à l’issue de la phase III que le dossier AMM constitué peut être soumis à l’ANSM ou aux autorités européennes de santé  ;
  • Phase IV : essais en phase de surveillance effectués à grande échelle et sur le long terme, après l’obtention de l’AMM. On parle de pharmacovigilance.

Que désigne-t-on par « rapport bénéfice/risque » ?

L’objectif essentiel d’un médicament est de bénéficier au patient, de le guérir ou d’atténuer ses symptômes. Mais la prise d’un médicament n’est pas sans risque. L’AMM ne devrait être donnée que si le rapport bénéfice/risque est jugé favorable. Pour certaines maladies très sévères comme le cancer, ce rapport est évalué de façon différente et on acceptera qu’il y ait des risques comme la perte de cheveux ou les nausées. Dans d’autres circonstances, ces risques seront jugés insupportables.

Que se passe-t-il après la commercialisation du médicament ?

Une fois qu’un médicament est mis sur le marché, son impact est étudié sur une très grande population en vue de prévenir et de suivre ses effets indésirables. C’est la pharmacovigilance.

Né en 1974, le dispositif français de pharmacovigilance repose sur la notification spontanée des professionnels de santé (médecins et pharmaciens essentiellement qui signalent les effets secondaires des médicaments). Des scandales sanitaires, notamment celui du médicament Mediator®, ont mis en cause ce dispositif, son indépendance et la compétence des acteurs chargés du contrôle des médicaments, depuis les agences sanitaires jusqu’aux médecins prescripteurs. L’intégrité de l’industrie pharmaceutique a également été interrogée.

C’est dans ce contexte qu’a été adoptée la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé(nouvelle fenêtre). Elle vise à  clarifier les rôles des différents acteurs et étend le cercle des notificateurs aux patients et aux associations de patients. La loi du 26 janvier 2016 de modernisation du système de santé a initié une réforme nationale des vigilances sanitaires.

Pourquoi un médicament peut-il être retiré du marché ?

En fonction de la gravité des effets secondaires et du rapport bénéfice/risque constatés ou dans le cas où les conditions d’octroi de l’AMM ne seraient pas respectées, l’ANSM peut suspendre, modifier ou retirer une autorisation de mise sur le marché.

La décision de suspension d’une AMM intervient notamment lorsqu’il apparaît que le médicament est nocif dans les conditions normales d’emploi ou que l’effet thérapeutique fait défaut ou que le médicament n’a pas la composition quantitative et qualitative déclarée.

Dans certains cas où les effets indésirables sont importants mais le médicament reste très utile, sa diffusion et son administration peuvent alors être restreintes, par exemple, au milieu hospitalier.

ANSM Réunion du 16 décembre 2020 – CST « Lutényl / Lutéran et Risque de méningiome »

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