Réunion du 18 Juin 2019 à l’ANSM : présentation de deux études, épidémiologique et pharmacovigilance, sur le lien Androcur et Méningiome.
Lors de cette réunion, à laquelle nous avons pu participer, deux études ont été présentées : études menée sur le lien entre la prise d’Androcur (Acétate de Cyprotérone) et le développement de méningiome.
Ces deux études portent sur l’épidémiologie et la pharmacovigilance. Cette réunion entre dans le cadre d’une réunion technique mensuelle des CRPV (Centres de pharmacovigilance), réunion d’habitude fermée aux non-professionnels. Cette réunion a été exceptionnellement ouverte aux associations et groupes, qui ont d’ailleurs pu participer activement, une plage de temps de questions leur ayant été proposée.
Participants :
- Nombreux pharmaciens des centres de pharmacovigilance
- Représentants de l’ANSM
- Représentants des associations dont Nathalie Grillot pour l’association Amavea
Présentation de l’étude CNAM par M. Alain Weil
« Exposition prolongée à l’acétate de cyprotérone à fortes doses et risque de méningiome »
Le méningiome est une tumeur bénigne dans 95 % des cas à croissance lente de 2 à 3 mm par an. Le nombre de personnes développant un méningiome (dans une population standard) est de 8 pour 100000 par an soit 5000 personnes en France. Les facteurs de risque : âge, sexe féminin, personnes ayant eu un traitement par radiation ionisante. Les femmes sont une population plus à risque car les méninges (enveloppe du cerveau) ont des récepteurs à la progestérone. La réceptivité à l’Acétate de Cyprotérone (Androcur) est plus élevée en deuxième phase du cycle menstruel, mais aussi lors de la grossesse.
Le traitement de la tumeur, si sa masse s’est trop développée, est souvent la chirurgie (exérèse qui consiste à enlever toute la tumeur et décompression quand toute la tumeur n’est pas enlevée) mais d’autres traitements existent si elle ne peut pas être opérée tels que la radiochirurgie ou la radiothérapie.
La taille de la tumeur et sa localisation sont importantes vis à vis du traitement.
La littérature scientifique (de 2007 à 2016, 9 études sur le sujet) a montré que les personnes sous
Acétate de Cyprotérone développent souvent des méningiomes multiples. A l’arrêt de l’
Acétate de Cyprotérone, les méningiomes régressent ou arrêtent de grossir.
Prendre en compte le volume de la tumeur est important plutôt que de parler de son diamètre.
Méthodologie
Il s’agit d’une étude de cohorte de type « exposé/non exposé » réalisée à partir du système national des données de santé (SNDS – anciennement dénommé SNIIRAM). Elle compare la fréquence de survenue de méningiome traité (événement d’intérêt) chez les femmes âgés de 7 à 70 ans exposées à l’Acétate de Cyprotérone à forte dose (définie comme au moins 3 boites, soit 3 grammes, lors des 6 premiers mois) et chez celles ayant été très faiblement exposées (1ou 2 boites lors des six premiers mois).
L’étude principale (cohorte « incidente » en termes d’exposition) a concerné les femmes ayant débuté l’Acétate de Cyprotérone (comprimés à 50 mg ou 100 mg) entre 2007 et 2014 avec un suivi jusqu’à la fin de l’année 2015. Une analyse complémentaire (cohorte « prévalente ») a concerné les femmes déjà exposées à l’Acétate de Cyprotérone en 2006 (année la plus ancienne accessible dans le SNDS) avec un suivi jusqu’à la fin 2015.
L’évènement d’intérêt a été défini par la prise en charge en hospitalisation d’un méningiome cérébral par une neurochirurgie d’exérèse, de décompression ou une radiothérapie. Les comparaisons ont été faites à partir de modèles de Cox à risques proportionnels comparant l’incidence d’événements entre les différents groupes: exposé, très faiblement exposé pour l’analyse principale et exposé, très faiblement exposé et arrêt pour l’analyse de sensibilité.
Résultats
L’instauration d’Acétate de Cyprotérone entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2014 a concerné 279 678 femmes.
Chez les femmes déjà exposées en 2006 à l’Acétate de Cyprotérone (cohorte « prévalente » comprenant 131 485 femmes), nous avons observé, chez les exposées à au moins 3 grammes après 2006, 485 cas de méningiomes pris en charge en hospitalisation pour une thérapeutique invasive (neurochirurgie, radiothérapie). Dans cette cohorte le taux d’incidence (risque absolu) atteignait 133 pour 100 000 femmes-années. Il existait comme pour la « cohorte incidente » une forte relation dose-effet.
Parmi les 516 femmes exposées à l’Acétate de Cyprotérone et hospitalisées pour un méningiome, 96,0% ont fait l’objet d’une intervention neurochirurgicale d’exérèse de tumeur et 4,0 % ont été traitées par radiothérapie.
L’âge moyen lors du traitement était de 48,1 ans
On peut estimer à 500 au minimum sur la décennie 2006-2015 le nombre de cas de méningiomes opérés ou traités par radiothérapie attribuables à l’exposition prolongée à l‘ Acétate de Cyprotérone à forte dose. Cette estimation exclut les méningiomes suivis et surveillés médicalement sans geste invasif.
Cette étude fournit également des informations précises sur la localisation des méningiomes (principalement étage antérieur de la base du crâne et étage moyen de la base du crâne en général et du tiers interne de l’étage moyen intéressant l’angle sphéno-orbitaire).
Enfin le nombre de femmes traitées par Acétate de Cyprotérone entre 2006 et 2014 -plus de 400 000- confirme, avec l’absence dans 85% des cas d’explorations biologiques compatibles avec un hirsutisme, une très large utilisation hors AMM.
La poursuite d’études à partir du SNDS est nécessaire pour mesurer l’impact des actions réalisées, mais également le risque avec d’autres progestatifs susceptibles d’être utilisés en relais de l’acétate de cyprotérone.
Le rapport complet de cette étude est disponible sur le site de l’ANSM : Acétate de cyprotérone (Androcur et ses génériques) et risque de méningiome : publication du rapport complet de l’étude de pharmaco-épidémiologie – Point d’information
Enquète de Pharmacovigilance
La présentation de l’enquête de pharmacovigilance a été faite par les rapporteurs des CRPV. Les études cliniques permettent d’approfondir les enquêtes de pharmacovigilance et sont donc une étape cruciale à la compréhension de la problématique.
En 2014, le lien entre Acétate de Cyprotérone (Androcur) et méningiome n’était pas clairement établi. L’enquête CNAM a permis de bien valider le lien. Les enquêtes de pharmacovigilance ont porté sur la période 01/01/2014 au 31/10/2018 puis mise à jour jusqu’au 01/01/2019, avec 298 patients dans l’étude dont 11 hommes. 151 patients ont déclaré avoir eu une intervention, on ne sait pas pour les autres. 52 % proviennent de déclaration faites par les patients dont 70 % ont été confirmée médicalement. Les personnes ont été exposées environ pendant 15 ans avec des doses cumulées de l’ordre de 219 000 mg.
On ne note pas de facteurs de risques par rapport à des antécédents familiaux
Les personnes peuvent avoir développé jusqu’à 20 tumeurs (41 % plusieurs méningiomes, 55 % un seul méningiome). On note que le nombre de tumeur est lié au nombre d’années d’exposition et donc avec l’augmentation de la dose cumulée.
Attention : il y a un risque important de développer un méningiome en cas de grossesse. Il faudrait faire une IRM de contrôle auparavant.
Il faut noter que l’enquête des CRPV a une approche qualitative, les données macroscopiques étant détenues par l’Assurance Maladie. Et les enquêtes des CRPV se basent sur du déclaratif, avec les limites que cela comporte (c’est-à-dire, entre autres, le fait que certains déclarants ne veulent pas répondre à des questionnaires supplémentaires).
Intervention Isabelle YOLDJIAN (ANSM)
L’ANSM travaille sur ce dossier depuis 2016, l’étude de la CNAM va bientôt faire l’objet d’une publication dans une revue scientifique. L’étude épidémiologique n’a pas pu être faite avant 2016 car il n’y avait pas assez de données dans les bases qui n’existent que depuis 2007.
Il n’est pas possible de faire une étude sur Diane 35 car ce n’est pas un produit remboursé donc nous n’avons pas les données.
En Europe, 60 % des prescriptions d’AC sont faites en France.
Il a été présenté l’historique des alertées ANSM : l’Acétate de Cyprotérone (Androcur) n’a pas été supprimé en France à cause de son utilité dans les cas d’hirsutisme majeur (SOPK).
Les patients ne passent pas d’IRM à l’arrêt du traitement s’il n’y a pas de signes cliniques car le risque baisse après l’arrêt. Suite aux documents d’information, l’ANSM pense que la baisse des ventes (actuellement de 50%) sera encore plus prononcée.
Les courriers d’information sur l’Androcur sont envoyés à plus de 80000 patients ainsi qu’aux prescripteurs.
1er Juillet : début de la mise en place de l’accord patient/médecin pour les débuts de traitements
1er Janvier 2020 : accord pour les traitements en cours
Fin 2019 : résultats de l’étude épidémiologique pour les autres progestatifs (Luteran et Lutényl)
L’ansm a publié un point d’information concernant cette réunion : Acétate de cyprotérone (Androcur et ses génériques) et risque de méningiome : Résultats de l’enquête de pharmacovigilance – Point d’Information.
Dans ce point d’information, vous retrouverez l’étude complète de Pharmacovigileance.
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