Notre revue systématique avec méta-analyse sur le risque de méningiomes intracrâniens associé aux médicaments progestatifs, menée en partenariat avec le GHU PARIS, service de neurochirurgie du Pr Johan Pallud.

En analysant 78 études internationales, nous montrons :
– un surrisque majeur avec l’acétate de cyprotérone (estimé à 12,4)
– un surrisque avec l’acétate de médroxyprogestérone
– des signaux pour d’autres macroprogestatifs (acétate de chlormadinone, acétate de nomegestrol, promegestone, medrogestone, desogestrel)
– Un risque accru de méningiomes malins pour certaines molécules
– Une prédominance des localisations à la base du crâne
– Une régression possible mais non systématique de la taille du méningiome après k’arrêt du traitement

Le niveau de preuve varie selon les molécules, mais ces données renforcent la nécessité d’informer clairement les patientes, de limiter les prescriptions (indication strictement nécessaire, dose minimale, durée minimale) et d’assurer un suivi adapté en cas d’exposition prolongée.

Etude à lire ici : https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(26)00038-6/fulltext

Thanks to Benoit Hudelist and the entire neurosurgery team at GHU Paris Psychiatry and Neuroscience – Sainte-Anne for this collaborative work.

Summary

Contexte. Les méningiomes sont les tumeurs primitives intracrâniennes les plus fréquentes chez l’adulte. Un lien potentiel entre l’exposition aux progestatifs et la survenue de méningiomes intracrâniens suscite des préoccupations. Nous avons évalué l’association entre différents progestatifs et le risque de méningiome intracrânien, ainsi que des critères secondaires (malignité, localisation, régression).

Méthodes. Nous avons mené une revue systématique et une méta-analyse des études épidémiologiques (anglais/français) rapportant une association entre exposition à un progestatif et méningiome intracrânien. Les bases PubMed/MEDLINE, Embase, Cochrane Library et EPI-PHARE ont été interrogées depuis l’origine jusqu’au 1er novembre 2025, complétées par les rapports de pharmacovigilance et une recherche par références. Ont été exclus : travaux non originaux, résumés sans texte intégral, et études sans exposition éligible ou sans critère de jugement pertinent. Le risque de biais a été évalué par l’échelle de Newcastle-Ottawa et la certitude des preuves par GRADE. Des modèles à effets aléatoires ont été utilisés ; l’hétérogénéité a été estimée par I² ; une synthèse narrative a complété l’analyse.

Résultats. Parmi 542 références dépistées, 78 études ont été incluses dans la revue et 14 études observationnelles de haute qualité dans la méta-analyse. L’acétate de cyprotérone (CPA) était fortement associé à une augmentation du risque de méningiome (5 études ; 1047 cas exposés ; OR combiné 12,36 (IC95 % 7,47-20,45) ; I² 73,8 % ; GRADE modéré). L’acétate de médroxyprogestérone dépôt était également associé (6 études ; 842 cas exposés ; OR 2,68 (1,72-4,19) ; I² 92,7 % ; GRADE faible). Des signaux de risque accru étaient rapportés pour l’acétate de chlormadinone, l’acétate de nomégestrol, la promégestone, la médrogestone et le désogestrel. Une régression après arrêt était décrite pour le CPA et le nomégestrol. Les tumeurs étaient majoritairement situées à la base du crâne antérieure/moyenne, et les formes malignes semblaient plus fréquentes avec le CPA, la chlormadinone et le nomégestrol.

Interprétation. Malgré des limites liées au caractère observationnel, à une confusion résiduelle, à l’hétérogénéité et à l’imprécision pour certaines expositions, certains progestatifs, en particulier les macroprogestatifs à fortes doses, pourraient augmenter le risque de méningiome intracrânien. Une information claire des patients et un suivi clinique, et radiologique si indiqué, sont essentiels.

Data available prior to this study

Before undertaking this study, we searched PubMed/MEDLINE, Embase, and the Cochrane Database of Systematic Reviews from the databases' inception to November 1, 2025 (without language restrictions) to identify prior systematic reviews and meta-analyses on systemic progestins and the risk of intracranial meningioma. We also examined the reference lists of eligible reviews and key pharmacovigilance/regulatory documents (e.g., EMA, ANSM/EPI-PHARE). The search terms combined "meningioma" with "progestin/progestin." We included evidence syntheses with explicit eligibility criteria and a structured risk of bias assessment, and excluded narrative reviews and case reports/series. We identified a previous systematic review/meta-analysis focused on cyproterone acetate, reporting an imprecise combined estimate (RR: 3.78, 95% CI: 0.31–46.39) and judged to have a moderate to high risk of bias; certainty was low. No previous reviews comprehensively evaluated other progestins or outcomes such as tumor regression, risk of malignancy, or skull base predilection.

Added value of this study

This systematic review and meta-analysis synthesizes the largest contemporary evidence base on macro- and microprogestins in diverse populations. It identifies specific agents associated with an increased risk of meningioma and confirms a class effect for macroprogestins. It also highlights desogestrel as a microprogestin associated with meningioma during prolonged use. Beyond incidence, we document consistent radiological regression or stabilization after treatment discontinuation, quantify the elevated risk of malignant meningioma (WHO grade 3) for certain agents, and delineate a predilection for anterior and midline skull base locations—findings directly relevant to screening and management. Overall, this study consolidates current knowledge and provides a solid foundation to guide clinical practice, policy, and future research.

Implications of all available data

Given the widespread and often prolonged use of progestins for contraceptive purposes, to treat endometriosis, as part of menopausal therapy, and to suppress androgens, clinicians should routinely document progestin exposure in patients with or suspected of having meningioma, consider stopping high-risk agents where possible, and consider MRI follow-up in accordance with national guidelines and individual risk profiles, particularly in women with prolonged exposure to high doses of macroprogestins or with or suspected of having meningioma. However, interpretation must take into account some important limitations: most of the available data are observational, exposure definitions and dose thresholds vary across studies, heterogeneity is significant for some pooled estimates, and residual confounding factors and surveillance (detection) bias can inflate risk estimates, particularly in settings where MRI screening is structured. Evidence for several agents remains limited and imprecise, and its generalizability to men and transgender populations is uncertain due to incomplete sex/gender reporting. Prescribers and regulators should integrate agent-specific risk profiles into an overall class-effect framework for macroprogestins and reassess recommendations for microprogestins as higher-quality comparative studies become available.

Introduction
Les méningiomes sont les tumeurs primaires les plus courantes du système nerveux central chez les adultes, représentant environ 40 % des cas, avec une incidence de 9,5 pour 100 000 personnes-années. La plupart des méningiomes sont bénins et se développent lentement. Ils peuvent être détectés de manière fortuite ou se manifester par des symptômes neurologiques tels que des convulsions, des déficits focaux, des troubles neurocognitifs ou des maux de tête. Leur incidence est plus élevée chez les femmes, avec un rapport hommes/femmes de 2:1 après la puberté, qui passe à 3:1 pendant les années de reproduction. La progestérone joue un rôle important dans la physiopathologie des méningiomes : une augmentation de la taille des méningiomes a été signalée pendant la grossesse en raison de l’élévation des taux de progestérone, et des études ont documenté une prévalence de 38 à 88 % des récepteurs de progestérone dans les cellules des méningiomes. Les rapports faisant état de méningiomes intracrâniens chez des patientes traitées par des doses élevées d’acétate de cyprotérone (CPA) et d’autres progestatifs puissants ont suscité des inquiétudes quant à un lien de causalité potentiel et ont donné lieu à des études épidémiologiques spécialement conçues. Les progestatifs sont prescrits dans le monde entier à la fois pour des indications autorisées (par exemple, contraception, endométriose et hormonothérapie transgenre) et pour des utilisations non autorisées (par exemple, acné et alopécie féminine). L’acétate de médroxyprogestérone (DMPA) est l’un des contraceptifs injectables les plus utilisés dans le monde, en particulier dans les programmes de planification familiale à grande échelle, ce qui entraîne une exposition prolongée chez des millions de femmes. Des études de cohorte à grande échelle ont exploré le lien entre l’exposition aux progestatifs et le risque de méningiome, fournissant des données significatives ayant des implications socio-économiques, compte tenu de l’utilisation répandue des progestatifs. Les méningiomes étant des tumeurs à croissance lente, tout effet causal des progestatifs devrait se manifester principalement après une exposition cumulative à long terme ou élevée, tandis que les traitements à court terme sont peu susceptibles d’avoir une incidence significative sur le risque. Cette revue systématique et cette méta-analyse résument les connaissances actuelles sur les relations entre les méningiomes et les progestatifs, en mettant particulièrement l’accent sur les implications cliniques, avec une attention particulière portée à la dose, à la voie d’administration, à la durée d’exposition et aux implications cliniques pour la prise en charge des patients.

Méthodes

Stratégie de recherche et critères de sélection

This systematic review was conducted and reported in accordance with the MOOSE guidelines and the PRISMA statement, following recent methodological recommendations for meta-analyses in neurosurgery. The study was reviewed and approved by an institutional ethics committee (IRB00011687, IRB #1: 2024/53).

The EPPI Reviewer software (v.6.15) was used for study selection and screening. From database creation until November 1, 2025, we searched the US National Library of Medicine (PubMed/MEDLINE), Embase (OVID), the Cochrane Library, and the EPI-PHARE database to identify all epidemiological studies examining associations between intracranial meningiomas and systemic progestin exposure. Duplicate records were identified and removed. Study titles and abstracts were reviewed against inclusion criteria. Full-text studies were imported and assessed for inclusion. In addition, we used backward snowballing and reviewed pharmacovigilance reports and national/international regulatory guidelines (including those of the EMA and national agencies). The first author (BH) reviewed titles/abstracts; The lead author (JP) reviewed the full texts and validated the exclusions based on the abstracts; disagreements were resolved by consensus or, if necessary, by a third reviewer (AR).

Publications were eligible if they met the following criteria: (1) full-length articles written in English or French; (2) reporting an association between progestin exposure and meningiomas; and (3) intracranial location of the meningioma. Systemic progestins administered orally, by injection, or intrauterinely were eligible; purely local or topical preparations without significant systemic absorption were excluded. Only epidemiological studies (cross-sectional, case-control, cohort) using evidence-based methods were included in the meta-analysis. Descriptive cross-sectional reports, pharmacovigilance case series, and experimental studies were summarized narratively where relevant but were not pooled.

Using a standardized form, we extracted data on study characteristics (country, year, design, and number of cases), sex (as reported in the original articles), and imaging characteristics (tumor volume, time course, and location). For progestins, we collected characteristics (type, dose, duration, and risk of meningiomas) and route of administration (oral, injectable, or intrauterine). We used the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) to assess the methodological quality of non-randomized studies. This scale evaluates quality in three areas: (1) study selection (4 points), (2) comparability of groups (2 points), and (3) exposure or verification of results (3 points). Studies scoring 7 points or higher were classified as high quality. Two reviewers (BH and JP) independently applied the NOS scale and resolved discrepancies by consulting a senior author (RA) when necessary. The certainty of the evidence was assessed using the GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) approach. GRADE assessments were performed at the level of each molecule-exposure contrast included in the quantitative synthesis, starting from a "low" certainty for observational data and downgrading the risks of bias, inconsistency, imprecision or suspected publication bias, where applicable; for exposures with significant and consistent effects and a plausible dose-response gradient, we considered raising them by one level.

When multiple studies assessed similar exposures based on potentially overlapping populations and time periods, we prioritized cohort studies over case-control studies, favoring those with larger samples and more robust dose-response analyses. This strategy aimed to minimize the risk of double-counting individuals and to preserve the independence of the effect estimates included in the meta-analysis.

Data analysis

Nous avons réalisé des méta-analyses à effets aléatoires sur l’échelle logarithmique des risques relatifs en utilisant une pondération générique par l’inverse de la variance et un estimateur du maximum de vraisemblance restreint pour τ2. Les estimations des effets ont été transformées en logarithmes avant d’être regroupées, puis retransformées pour être interprétées. L’hétérogénéité a été résumée par I2 et Tau.2 Les graphiques en forêt affichent les risques relatifs regroupés avec un IC à 95 %. Nous avons interprété I2 comme faible (
Nous avons prédéfini l’OR comme mesure de regroupement et avons effectué des méta-analyses sur l’échelle log-OR à l’aide de la méthode générique de l’inverse de la variance. Lorsque seuls le RR ou le HR étaient disponibles, nous avons utilisé les estimations ajustées rapportées sur l’échelle logarithmique et les avons traitées comme des approximations des OR, compte tenu de la faible incidence absolue des méningiomes intracrâniens.

Role of the funding source

This study received no funding. The authors had full access to all data included in the study. BH and JP assumed final responsibility for the decision to submit the article for publication.

Results

The PRISMA flow diagram is shown in Figure 1.

542 études ont été initialement identifiées : huit doublons ont été retirés, 436 ont été exclues sur la base du titre et du résumé, 12 n’ont pas été récupérées et huit ont été exclues sur la base du texte intégral. Au final, 78 études ont été incluses dans l’examen final. Parmi celles-ci, 14 études ont été jugées éligibles pour être incluses dans la méta-analyse (présentées dans le tableau 1), 5 étaient des études de cohorte et 9 étaient des études cas-témoins. Les 14 études ont toutes été classées comme étant de haute qualité selon le système de notation NOS ; cependant, même les études classées comme « de haute qualité » selon le NOS restaient sujettes à des facteurs de confusion résiduels et, dans certaines analyses basées sur des registres, à une classification erronée des résultats. Selon le système GRADE, la certitude des preuves était modérée pour la CPA à forte dose et faible pour le DMPA, et faible à très faible pour les autres progestatifs (reflétant la conception observationnelle, les facteurs de confusion résiduels, l’hétérogénéité et l’imprécision pour plusieurs expositions).

Table 1

Characteristics of the included studies.

CPA: cyproterone acetate; NOMAC: nomegestrol acetate; CMA: chlormadinone acetate; DMPA: injectable medroxyprogesterone acetate.

The classification of synthetic progestins, their modes of action, their indications and their dosages are summarized in Table 2.

Tableau 2
Résumé des données probantes sur le risque de méningiome intracrânien associé aux progestatifs.
∗Utilisation restreinte/surveillée dans plusieurs pays en raison du risque de méningiome (spécifique à la classe/molécule).

†Les contextes varient selon les pays et peuvent être hors AMM.
%Présenté en OR combiné (CPA et DMPA) ou en OR.
∗∗Des notes de certitude GRADE ont été attribuées aux expositions pour lesquelles il existait des données épidémiologiques comparatives suffisantes ; pour les autres expositions, les données étaient insuffisantes pour étayer une évaluation GRADE.
THS : traitement hormonal substitutif ; SPM : syndrome prémenstruel ; SAU : saignements utérins anormaux.[BH1] 

Risk of meningioma

Cyproterone acetate (CPA)

Le CPA est le premier progestatif identifié en 2007 comme pouvant être associé à des méningiomes. Depuis, des rapports de cas et des études de cohorte portant ont documenté la survenue de méningiomes dans le contexte d’une exposition au CPA. Toutes les études convergent vers une association claire entre des doses élevées ou une accumulation élevée de CPA. Gil et al. ont constaté en 2011 une augmentation du risque de méningiome chez les personnes utilisant des doses élevées de CPA (aRR : 11,4, IC à 95 % : 4,3-30,8), avec 4 cas sur 2 474 personnes exposées au CPA par rapport aux personnes non exposées au CPA. Cea-Soriano et al. ont identifié en 2012 un risque accru de méningiome associé à une exposition à des doses élevées de CPA (OR : 6,30, IC à 95 % : 1,4-28,9 ; 3 cas), mais pas à des doses faibles. L’exposition à des doses élevées de CPA concernait presque exclusivement les hommes, tandis que l’exposition à des doses faibles de CPA dans les contraceptifs oraux combinés concernait les femmes. Une vaste étude de cohorte française menée par Weill et al. en 2021 a identifié un risque de méningiome chez les patients exposés au CPA (HR : 6,6, IC à 95 % : 4,0-11,1 ; 69 cas). Ils ont observé une relation dose-réponse avec un risque plus élevé pour une dose cumulative élevée de CPA (> 60 g ; HR : 21,7, IC à 95 % : 10,8-43,5 ; 15 cas). Il est à noter qu’un an après l’arrêt de l’exposition au CPA, le risque de méningiome restait plus élevé dans le groupe exposé que dans le groupe non exposé (HR : 1,8, IC à 95 % : 1,0-3,2 ; 34 cas). Une étude française ultérieure menée par Hoisnard et al. en 2022 a confirmé le risque de méningiome lié à l’exposition au CPA (OR : 18,3, 16,0-21,1 ; 961 cas). Ils ont observé l’association la plus forte avec une exposition au CPA > 1 an (OR : 22,7, IC à 95 % : 19,5-26,6 ; 931 cas). Une étude de cohorte danoise menée par Mikkelsen et al.60 en 2022 a confirmé l’association dose-dépendante entre l’exposition au CPA et le risque de méningiome (exposition cumulative au CPA de 0,1 à 10 g, HR : 7,0, IC à 95 % : 3,1-15,6, 6 cas/exposition cumulative > 10 g, HR : 19,2, IC à 95 % : 10,3-35,8, 10 cas).Une méta-analyse précédente réalisée par Lee et al. a tenté de regrouper les données sur les progestatifs et les méningiomes, mais elle contenait plusieurs inexactitudes numériques (par exemple, des tailles d’échantillon erronées dans les principales études de registre et un traitement incohérent du temps-personne) et a rapporté une association non significative entre l’utilisation de CPA et le risque de méningiome (RR : 3,78, IC à 95 % : 0,31-46,39). Compte tenu de ces problèmes méthodologiques, nous ne nous sommes pas appuyés sur leurs estimations regroupées et avons plutôt présenté une synthèse indépendante basée sur une nouvelle extraction et une nouvelle analyse des études originales. Plusieurs recherches ont porté uniquement sur de faibles doses de CPA, et aucune d’entre elles n’a trouvé de lien avec le méningiome, même en cas d’utilisation à long terme. Le rapport récent du groupe d’intérêt scientifique EPI-PHARE de l’Agence nationale française de sécurité du médicament et des produits de santé, rédigé par Roland et al. en 2023 a confirmé le lien significatif entre l’exposition au CPA et le risque de méningiome (OR : 19,21, IC à 95 % : 16,61-22,22 ; 891 cas).
Après conversion du HR/RR en OR et restriction de l’analyse à une exposition à des doses élevées ou cumulées élevées de CPA, l’OR combiné était de 12,36 (IC à 95 % : 7,47-20,45), avec une hétérogénéité importante (I2 = 73,8 %, τ2 = 0,204 ; n = 5 études, 1047 cas). Les analyses « leave-one-out » n’ont pas changé la direction. Les études évaluant le risque de méningiome lié à l’utilisation de CPA sont résumées dans la figure 2 et le tableau 3.

Tableau 3
Résumé des risques relatifs combinés pour l’exposition aux progestatifs avec méta-analyses formelles.
Les participants fournissant des données font référence au nombre de cas de méningiome (événements) parmi les participants exposés contribuant à l’estimation combinée ; la taille totale des cohortes n’a pas été rapportée de manière cohérente dans toutes les études.

Chlormadinone acetate (CMA)

The potential link between CMA and meningiomas was first reported by Shimizu et al. in 2008. In 2020, Roux et al. reported another case of meningioma volume reduction after CMA discontinuation, further suggesting a possible link. In 2021–2022, Malaize et al., Graillon et al., Devalckeneer et al., and Samoyeau et al. reported stabilization or regression of meningiomas after CMA discontinuation. Prior to 2022, Grandi et al. cautioned against drawing any definitive conclusions due to the limited amount of available data. An epidemiological study conducted by the EPI-PHARE Scientific Interest Group by Hoisnard et al. in 2022 identified a significant risk of meningiomas with CMA exposure (OR: 4.7, 95% CI: 4.5–5.3; 683 cases). A 2021 EPI-PHARE SNDS (French National Health Data System) cohort report identified for the first time an increased risk of meningioma with prolonged exposure to high doses of CMA, which was subsequently confirmed in the peer-reviewed update by Roland et al. in 2024 (age-adjusted RR: 3.1, 95% CI: 2.4–4.0; 164 cases). In the highest-exposure group (cumulative dose) (>8.64 g), the age-adjusted RR of developing a meningioma was 6.9 (95% CI: 5.1–9.2; 86 cases) compared to the control group, suggesting a dose-response effect. The most recent report from the EPI-PHARE scientific interest group confirmed the significant association between exposure to CMA and the risk of meningiomas (OR: 3.87, 95% CI: 3.48-4.30; 628 cases).

Given the limited number and heterogeneity of the designs, we did not perform a pooled meta-analysis for CMA and provide a narrative synthesis (summarized in Figure 2).

Medroxyprogesterone acetate (MPA)

The potential association between MPA and meningiomas was first evaluated by Korhonen et al. in 2012 and did not identify an increased risk. The study's limitations included the inclusion of all progestins in the same group and the restriction to exposure to postmenopausal hormone replacement therapy only. Abou-Al-Shaar et al. were the first to suggest, in 2023, an association between MPA use and the risk of meningioma. Pourhadi et al. conducted an epidemiological study in Denmark in 2023 on postmenopausal hormone therapy and meningiomas without specifically analyzing MPA. They reported a higher risk in both the estrogen-progestin group (HR: 1.21, 95% CI: 1.06-1.37; 423 cases) and the progestin-only group (HR: 1.28, 95% CI: 1.05-1.54; 143 cases), suggesting a potential association between progestin-containing menopausal hormone therapy, largely based on MPA in this setting, and meningioma.

A case-control study based on the US registry by Griffin et al. in 2024 suggested that oral exposure to MPA was not associated with an increased risk of meningioma, unlike exposure to DMPA (OR: 1.68, 95% CI: 1.50-1.87; 480 cases), and that the risk increased with the duration of exposure (exposure ≤ 1 year, OR: 1.23, 95% CI: 1.10-1.38; 457 cases, and exposure > 3 years, OR: 2.50, 95% CI: 2.06-3.04; 170 cases). The 2024 report from the EPI-PHARE scientific interest group reported a significant association between DMPA exposure and meningiomas in France (OR: 5.55, 95% CI: 2.27–13.56; 9 cases). More recently, in 2025, several large-scale population-based studies specifically focused on DMPA confirmed this signal: Xiao et al. found, in 2025, an increased risk of meningioma among people using DMPA (RR: 2.43, 95% CI: 1.77–3.33; 131 cases), Reynolds et al. reported in a nested case-control study a high risk associated with "anytime use" of DMPA (OR: 1.81, 95% CI: 1.14-2.89; 29 cases), with significantly higher estimates for prolonged exposure and a low or no additional risk for short-term use. Tettamanti et al. observed, in a nationwide case-control study in Sweden, a strong association between DMPA and meningioma (RR: 5.49, 95% CI: 4.51-6.67; 186 cases). Furthermore, a more recent US case-control study by Griffin et al.76 using active and inactive hormonal comparators reported a non-significant but consistent increased risk associated with prior DMPA exposure (OR: 1.91, 95% CI: 0.99–4.50; 7 cases), reinforcing the hypothesis of a possible class effect of DMPA. Overall, these converging data indicate that the increased risk is largely due to prolonged or repeated DMPA exposure, while oral MPA and short-term treatments do not show a consistent association with meningioma.

The combined OR, limited to DMPA, was 2.68 (95% CI: 1.72–4.19), with significant heterogeneity (I² = 92.7%, τ² = 0.25; n = 6 studies, 842 exposed cases). Leave-one-out analyses did not change the direction. Studies evaluating the risk of meningioma associated with DMPA use are summarized in Figure 2 and Table 3.

In contrast, studies evaluating oral MPA, primarily in the context of menopausal hormone therapy or progestin-only oral therapy, have generally reported no or only a modest increase in the risk of meningioma. Overall, these results confirm that any potential risk associated with oral MPA is likely significantly lower than that observed with long-acting DMPA and may be limited to long-term, continuous use in specific populations.

Nomegestrol acetate (NOMAC)

The potential link between NOMAC and meningioma was first reported by Gruber et al. in 2004. In 2011, Gruber et al. reported four cases of patients in whom a meningioma was diagnosed during NOMAC treatment, and none showed signs of recurrence after surgery and discontinuation of NOMAC. Seven other case reports described similar cases of meningioma in patients treated with NOMAC, and numerous studies have been published on patients with meningioma exposed to NOMAC. Between 2021 and 2022, Samarut et al., Malaize et al., Graillon et al., Devalckeneer et al., and Samoyeau et al. suggested a link between NOMAC use and meningioma. However, the small sample sizes (ranging from 1 to 12 patients) did not allow for a definitive conclusion.

An epidemiological study conducted by the EPI-PHARE scientific interest group identified a significant risk of developing meningioma in patients exposed to NOMAC (OR: 4.7, 95% CI: 4.3–5.1; 969 cases). EPI-PHARE first reported an increased risk of meningioma with prolonged/high-dose NOMAC exposure in a 2021 SNDS study, which was subsequently confirmed and expanded upon in an updated 2024 analysis (age-adjusted RR: 2.9, 95% CI: 2.4–3.7; 171 cases), with a marked dose-response gradient (RR 12.0 for cumulative exposure > 6 g). The latest report from the EPI-PHARE scientific interest group published in 2024 reported a significant association between NOMAC exposure and meningiomas (OR: 4.93, 95% CI: 4.50-5.41; 925 cases).

Given the limited number and heterogeneity of the designs, we did not perform a pooled meta-analysis and provide a narrative synthesis (summarized in Figure 2).

Promestone

Abijaoude et al. ont rapporté en 2021 un cas unique d’ostéoméningiome apparu pendant un traitement à la promégestone. Apra et al. en 2020 et Graillon et al.41 en 2021 ont rapporté des séries de cas où des méningiomes ont été observés en concomitance avec un traitement à la promégestone, suggérant une association potentielle. Le rapport récent du groupe d’intérêt scientifique EPI-PHARE69,86 a identifié un risque significatif de développer un méningiome chez les patients exposés à la promégestone (OR : 2,39, IC à 95 % : 1,85-3,09 ; 83 cas). L’utilisation prolongée de promégestone pendant ≥ 1 an était associée à un risque plus élevé (OR : 2,74, IC à 95 % : 2,04-3,67 ; 66 cas).
Compte tenu du nombre limité et de l’hétérogénéité des conceptions, nous n’avons pas effectué de méta-analyse groupée et fournissons une synthèse narrative (résumée dans la figure 2).

Médrogestone
L’association potentielle entre la médrogestone et les méningiomes a été suggérée pour la première fois par Apra et al. en 2020. Le rapport du groupe d’intérêt scientifique EPI-PHARE de Roland et al. a identifié un risque significatif de développer un méningiome chez les patients exposés à la médrogestone (OR : 3,49, IC à 95 % : 2,38-5,10 ; 42 cas). L’utilisation prolongée de médrogestone pendant ≥ 1 an était associée à un risque plus élevé (OR : 4,08, IC à 95 % : 2,72-6,10 ; 40 cas).
Compte tenu du nombre limité et de l’hétérogénéité des conceptions, nous n’avons pas effectué de méta-analyse groupée et fournissons une synthèse narrative (résumée dans la figure 2).

Désogestrel
Le lien entre le désogestrel et les méningiomes a été étudié pour la première fois dans le récent rapport du groupe d’intérêt scientifique EPI-PHARE. Ce dernier a identifié un risque significatif de développer un méningiome chez les patientes exposées au désogestrel (RC : 1,25, IC à 95 % : 1,10-1,42 ; 287 cas). Le risque apparaît après cinq ans d’utilisation du désogestrel (OR : 1,70, IC à 95 % : 1,39-2,08 ; 115 cas) et augmente avec la durée d’exposition au désogestrel (5-6 ans d’utilisation, OR : 1,51, IC à 95 % : 1,17-1,94 ; 71 cas, et ≥ 7 ans d’utilisation, OR : 2,09, IC à 95 % : 1,51-2,90, 44 cas). Si le désogestrel a été arrêté depuis plus d’un an, le risque de développer un méningiome disparaissait (OR : 0,83, IC à 95 % : 0,63-1,09 ; 58 cas). S’appuyant sur ces données, Roland et al. ont publié en 2025 une vaste étude cas-témoins nationale, basée sur la même cohorte, et ont démontré qu’une utilisation prolongée (≥ 5 ans) de 75 μg de désogestrel était associée à un risque accru de méningiome intracrânien (OR : 1,70, IC à 95 % : 1,39-2,08, 115 cas), avec une association plus forte pour une utilisation ≥ 7 ans (OR : 2,09, IC à 95 % : 1,51-2,90, 44 cas).

Given the limited number and heterogeneity of the designs, we did not perform a pooled meta-analysis and provide a narrative synthesis (summarized in Figure 2).

Other progestins

Several studies have explored the association between other progestins (including dydrogesterone, levonorgestrel, norethisterone, progesterone, hydroxyprogesterone, spironolactone and dienogest) and meningiomas.

None of them identified a clear link. The EPI-PHARE scientific interest group studied the use of widely prescribed progestins in France between 2009 and 2018. It found no significant association between an increased risk of surgery for intracranial meningioma and exposure to oral or intravaginal progesterone (OR: 0.88 (95% CI: 0.78-0.99); 329 cases), percutaneous progesterone (OR: 1.11 (95% CI: 0.89-1.40); 90 cases), dydrogesterone (OR: 0.96 (95% CI: 0.81-1.14); 156 cases), spironolactone (OR: 0.95 (95% CI: 0.84-1.09); 264 cases), dienogest (OR: 1.48 (95% CI: 0.41–5.35; 3 cases), 52 mg levonorgestrel intrauterine system (OR: 0.94 (95% CI: 0.86–1.04); 566 cases), and 13.5 mg levonorgestrel intrauterine system (OR: 1.39 (95% CI: 0.70–2.77); 10 cases). No cases of exposure to hydroxyprogesterone were found. However, the EPI-PHARE Scientific Interest Group emphasized that no conclusions could be drawn regarding dienogest or hydroxyprogesterone due to the small number of people receiving these medications.

Given the limited number and heterogeneity of the designs, we did not perform a pooled meta-analysis and provide a narrative synthesis (summarized in Figure 3).

Fig. 3 Progestins not associated with an increased risk of meningiomas.

Risk of malignant meningioma

Grade 3 malignant meningiomas according to the WHO classification are rare, representing 1 to 2% of cases.¹ As reported by Roux et al. in 2022, cases of malignant meningiomas have been observed in association with progestins, suggesting a potentially higher risk associated with these drugs. The EPI-PHARE³ Scientific Interest Group^⁹ demonstrated that progestin exposure was associated with a significantly increased risk of malignant meningiomas in women for CPA (OR: 23.7, 95% CI: 8.1–69.8; 20 cases), NOMAC (OR: 4.9, 95% CI: 2.2–10.8; 13 cases), and CMA (OR: 2.8, 95% CI: 1.3–5.9; 11 cases). These findings were confirmed by Roland et al. In 2024, a significant increase in the risk of malignant meningiomas was reported for CPA (OR: 22.5, 95% CI: 7.61–66.48; 18 cases), NOMAC (OR: 4.95, 95% CI: 2.29–10.68; 13 cases), and CMA (OR: 5.78, 95% CI: 2.39–14.00; 11 cases). No malignant meningiomas were observed in cases exposed to medrogestone, medroxyprogesterone acetate, or promegestone.

Meningioma growth

The effects of drug withdrawal on the spontaneous growth of untreated meningiomas have been reported in 16 studies for CPA (ranging from 1 to 188 cases), in 10 studies for NOMAC (ranging from 1 to 6 cases), in seven studies for CMA (one case per study), in one study for MPA70 (10 cases), and in two studies for promegestone (one case per study). No studies were identified for other progestins.

For CPA, stopping treatment leads to a significant reduction in tumor size on MRI: regression in 36 to 92% of cases, stability in 8 to 85.2% of cases, and continued growth in 0 to 29% of cases.42 Most studies focused on various progestins and examined volume changes in all patients exposed to progestins, making it difficult to draw conclusions for each one: regression in 0 to 12.5% ​​of cases, stability in 60.0 to 62.5% of cases, and continued growth in 25.0 to 40.0% of cases for NOMAC³⁸; no regression, stability in 66.7% of cases, and continued growth in 33.3% of cases for CMA.38 Graillon et al. combined data from CMA and NOMAC (11 cases in total) and found regression in 18% of cases, stability in 64% of cases and continued growth in 18% of cases.

Abou-Al-Shaar et al. followed 10 women after discontinuation of MPA: in five of them, the tumors regressed; in three others, DMPA had been discontinued less than a year prior, which prevented definitive conclusions; two were lost to follow-up. Graillon et al. and Abi Jaoude et al. each reported a single case of meningioma regression after promegestone discontinuation. An illustration is presented in the supplementary data.

The evolution of osteomeningiomas after progestin discontinuation remains uncertain. Reports suggest that the dural component of the meningiomas regressed while the bony component continued to grow and even exhibited an increased growth rate after progestin withdrawal.

Location of the tumor

Les séries publiées ont rapporté une localisation prédominante des méningiomes à la base antérieure et moyenne du crâne, quel que soit le progestatif utilisé, comme le résument la figure 4. Cela contraste avec la localisation prédominante des méningiomes au niveau de la convexité crânienne dans la population générale.

In the seven largest epidemiological studies, regardless of the specific progestin examined, the anterior skull base ranged from 20% to 37% and the mid-cranial base from 20% to 39%. In contrast, although the cranial convexity is the most frequent site in the general population, none of these studies reported a rate of convexity localization higher than that of the anterior or mid-cranial base.

Fig. 4 Tumor location. Tumor location, regardless of the progestin, is classified as convexity (A.), mid-cranial base (B.) and anterior cranial base (C.), represented respectively in blue, green and purple.

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