Hormonal menopause therapy and tumors of the central nervous system: Cas-Tames study in Denmark
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38113227/
Nelsan Pouhadi, Conceptualization, Curation of data, formal analysis, investigation, methodology, project administration, validation, visualization, writing - original version, Writing and editing, 1, 2,* Amani Meaidi, Conceptualization, Curation of data, Methodology, Supervision, Validation, Writing - Revision and edition, 2 Søren Friis, Investigation, Methodology, Validation, Validation - Revision and publishing, 2 Christian Torp-Pedersen, Curation of data, Investigation, Methodology, Resources, Software, Supervision, Writing-Revision and edition, 3, 4 and Lina S. Mørch, Conceptualization, acquisition of funds, investigation, methodology, project administration, supervision, validation, visualization, writing-revision and edition 2
Résumé
Contexte
Il a été démontré que l’utilisation d’une hormonothérapie ménopausique contenant des œstrogènes influençait le risque de tumeurs du système nerveux central (SNC). Cependant, on ne sait pas comment la composante progestative affecte le risque et si les régimes de traitement continu ou cyclique influencent le risque différemment.
Méthodes et résultats
Études cas-témoins imbriquées dans une cohorte nationale de femmes danoises suivies pendant 19 ans, de 2000 à 2018. La cohorte comprenait 789 901 femmes âgées de 50 à 60 ans pendant le suivi, sans diagnostic antérieur de tumeur du SNC, de cancer ou de contre-indication au traitement hormonal de la ménopause. Les informations sur l’exposition cumulative aux médicaments hormonaux féminins étaient basées sur les ordonnances remplies. L’analyse statistique a pris en compte le niveau d’éducation, l’utilisation d’antihistaminiques et l’utilisation de médicaments anti-asthmatiques comme covariables. Au cours du suivi, 1 595 femmes ont reçu un diagnostic de méningiome et 1 167 un diagnostic de gliome. La durée médiane (premier troisième quartile) du suivi des individus de la cohorte complète était de 10,8 ans (5,0 ans à 17,5 ans). Par rapport à l’absence d’utilisation, l’exposition aux œstrogènes-progestatifs ou aux progestatifs seuls était associée à un risque accru de méningiome, rapport de risque (HR) de 1,21 ; (intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,06, 1,37] p = 0,005) et HR de 1,28 ; (IC à 95 % [1,05, 1,54] p = 0,012), respectivement. Les HR correspondants pour le gliome étaient HR 1,00 ; (95% CI [0,86, 1,16] p = 0,982) et HR 1,20 ; (95% CI [0,95, 1,51] p = 0,117). Le traitement œstroprogestatif continu a présenté un HR de méningiome plus élevé (1,34 ; (IC 95 % [1,08, 1,66] p = 0,008)) que le traitement cyclique (1,13 ; (IC 95 % [0,94, 1,34] p = 0,185). L’utilisation antérieure d’œstrogènes-progestatifs 5 à 10 ans avant le diagnostic a donné lieu à l’association la plus forte avec le méningiome, HR 1,26 ; (IC 95 % [1,01, 1,57] p = 0,044), tandis que l’utilisation actuelle/récente de progestatifs seuls a donné les HR les plus élevés à la fois pour le méningiome 1,64 ; (IC 95 % [0,90, 2,98] p = 0,104) et le gliome 1,83 ; (IC 95 % [0,98, 3,41] p = 0,057). S’agissant d’une étude d’observation, des facteurs de confusion résiduels peuvent survenir.
Conclusions
L’utilisation d’œstrogènes-progestatifs continus, mais pas cycliques, a été associée à un risque accru de méningiome. Il n’y a pas de preuve d’un risque accru de gliome avec l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs. L’utilisation d’un progestatif seul était associée à un risque accru de méningiome et potentiellement de gliome. D’autres études sont nécessaires pour évaluer nos résultats et étudier l’influence des régimes progestatifs à long terme sur le risque de tumeur du SNC.
Dans cette étude cas-témoins nichée danoise, Nelsan Pourhadi et ses collègues étudient l’influence de la composante progestative de l’hormonothérapie ménopausique sur les tumeurs du système nerveux central.
Résumé de l’auteur
Pourquoi cette étude a-t-elle été réalisée ?
– Le méningiome est la tumeur cérébrale la plus fréquente, généralement bénigne, tandis que le gliome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente. Le méningiome est plus fréquent chez les femmes que chez les hommes, alors que c’est l’inverse pour le gliome, ce qui suggère des facteurs de risque liés au sexe, tels que les hormones sexuelles féminines (œstrogènes et progestatifs).
– Des recherches antérieures ont montré que l’utilisation d’une thérapie hormonale pour les symptômes de la ménopause était liée à un risque accru de méningiome, mais les résultats ne sont pas cohérents en ce qui concerne le risque de gliome.
– L’influence du progestatif (pour les troubles hémorragiques de la périménopause) et des différentes thérapies hormonales (continues ou cycliques) sur le risque de tumeur cérébrale n’est pas encore élucidée.
Qu’ont fait et trouvé les chercheurs ?
– Dans le cadre d’une étude nationale danoise basée sur la population, nous avons inclus 789 901 femmes, dont 1 595 ont développé un méningiome et 1 167 un gliome au cours de la période d’étude allant de 2000 à 2018. L’utilisation d’hormonothérapies chez les femmes a été évaluée à partir des ordonnances remplies.
– L’utilisation d’une thérapie œstroprogestative continue, mais pas cyclique, était associée à un risque accru de méningiome, mais pas de gliome.
– L’utilisation d’un progestatif seul était associée à un risque accru de méningiome et peut-être aussi de gliome.
Que signifient ces résultats ?
– Les résultats de cette étude contribuent à la connaissance de la manière dont les tumeurs cérébrales peuvent être affectées par les hormones sexuelles féminines, en particulier les progestatifs. Les études futures devraient examiner plus en détail le rôle de l’utilisation à long terme de progestatifs sur le risque de tumeur cérébrale.
– Les résultats suggèrent que l’hormonothérapie ménopausique cyclique est un traitement plus sûr que la thérapie continue en ce qui concerne le risque de méningiome.
– En raison de la faible utilisation de l’hormonothérapie transdermique parmi les femmes incluses, nous n’avons pas été en mesure d’étudier cette forme d’administration. Il s’agit d’une étude d’observation ; il n’est donc pas possible d’exclure des influences non mesurées.
Introduction
Les méningiomes sont les tumeurs bénignes les plus courantes du système nerveux central (SNC) et se rencontrent plus fréquemment chez les femmes, avec un rapport femmes/hommes pouvant atteindre 3,5, la proportion la plus élevée étant observée chez les personnes d’âge moyen. À l’inverse, les gliomes sont les tumeurs malignes du SNC les plus fréquentes, avec une incidence 50 % plus élevée chez les hommes. Bien que l’étiologie de ces tumeurs soit largement inconnue et que seuls quelques rares facteurs de risque aient été établis, la différence d’incidence entre les sexes indique des facteurs de risque potentiels liés au sexe, y compris l’utilisation exogène d’hormones sexuelles féminines.
Meningiomas and gliomas are sensitive to hormones and the two tumors express estrogen and progestogen receptors. In observation studies, oral hormone therapy based on estrogen alone, which is only recommended for hysterectomized women with vasomotor symptoms, has been associated with an increased risk of meningioma. However, the results concerning the use of the Estroprogestative association, the main hormone therapy in menopausal women whose uterus is intact, are contradictory, certain studies reporting an increased risk and others of an absence of association. Menopause hormone therapy and oral contraceptives have been associated with a reduced risk of glioma in meta-analysis, and estrogen receptors have therefore been suggested as potential target in the endocrine treatment of glioma. However, data is contradictory, other studies reporting an increased risk of glioma in estrogen users alone by systemic means.
The specific influence of progestins on the development of SNC tumors is not resolved. While we think that the risk of meningioma associated with hormone therapy is mainly due to the estrogen component, new data suggest that progestogen is an independent potential risk factor. A recent observation study reported a strong dose-answer relationship between the use by women of a progestogen with anti-diandrogenic effect and the risk of meningioma. Another recent study has revealed an increase in the risk of meningioma in the event of prolonged exposure to other progestins, thus stressing that the influence of progestins on the development of meningiomas does not seem to be limited to progestins with antiandrogen effects. The role of the progestin in the development of meningioma also indicates a potential difference in the influence of cyclic treatment compared to continuous treatment with a progestogen in the context of combined hormonal therapy. However, most previous studies have not been able to assess cyclic treatments compared to continuous treatments or have noted a similar influence on these treatments on the development of meningiomas. In addition, studies had limited statistical precision to assess the potential differential influence according to cumulative schemes. Finally, the effect of progestins on the risk of glioma is currently unknown.
In this national study based on the population, we have examined the influence of the use of menopausic hormone therapy on the incidence of meningiomas and gliomas by focusing on the use of estrogen-progestin in non-hysterectomized women, with regard to the type of diet (for example, cyclic or continuous regimes), the duration of the treatment and the status of the user. In addition, we have evaluated the associated incidence of meningioma or glioma with the use of estrogen therapy alone in a population of hysterectomized women.
Méthodes de travail
Population étudiée
Par couplage des registres nationaux danois, nous avons identifié une cohorte nationale ouverte de résidentes danoises âgées de 50 à 60 ans en 2000 ou ayant atteint l’âge de 50 ans entre 2000 et 2018. Les femmes ont été suivies soit à partir du 1er janvier 2000, soit à partir de leur 50e anniversaire pendant la période d’étude allant du 1er janvier 2000 au 31 décembre 2018. Tous les résidents du Danemark se voient attribuer un numéro d’identification unique enregistré dans le système d’enregistrement de l’état civil, ce qui permet de relier sans ambiguïté les données au niveau individuel. La cohorte nationale était basée sur les registres suivants : (1) le registre danois du cancer ; (2) le registre national des patients ; (3) le registre national des prescriptions ; et (4) le registre danois de l’éducation.Un diagnostic antérieur de méningiome, de gliome ou de cancer (à l’exception du cancer de la peau sans mélanome) a conduit à l’exclusion. Nous avons également exclu les femmes présentant des contre-indications à l’hormonothérapie ménopausique, notamment un diagnostic antérieur d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus aigu du myocarde, de thrombose veineuse, de maladie hépatique ou de thrombophilie. La principale exposition à laquelle nous nous sommes intéressés était la thérapie combinée œstroprogestative, utilisée par les femmes dont l’utérus est intact, la composante progestative étant administrée pour protéger l’endomètre de la prolifération maligne induite par les œstrogènes. Les femmes hystérectomisées ont donc été exclues de la population principale de l’étude, car les femmes sans utérus ne devraient pas recevoir de traitement combiné œstroprogestatif pour les symptômes vasomoteurs, mais plutôt un traitement à base d’œstrogènes uniquement. Une cohorte distincte de femmes hystérectomisées (présentant par ailleurs les mêmes caractéristiques que la cohorte principale non hystérectomisée) a été identifiée pour étudier l’exposition au traitement par œstrogènes seuls dans sa population cible clinique. Les informations d’exclusion (c’est-à-dire les diagnostics et les procédures chirurgicales) étaient disponibles à partir de 1977. Enfin, nous avons exclu les femmes ayant immigré au Danemark après le 1er janvier 1995 (début du registre des prescriptions). Les femmes ont été censurées au cours du suivi si un critère d’exclusion apparaissait ou au moment de l’émigration ou du décès.
Two separate case-testimous populations for meningiomas and gliomas were established from the national cohort. Meningiomas or incident gliomas occurring during follow -up were considered as cases. Each case was paired by year of birth by pairing of density of incidence at 10 individuals witness to the cohort who had no diagnosis of SNC tumor or censorship criterion on the date of diagnosis/pairing of the case (index date). Thus, the paired populations included risk sets (1,595 for meningiomas and 1,167 for gliomas), each being composed of a case and 10 witnesses of the same age on the index date, therefore subject to the same circumstances of potential exposure to menopausic hormone therapy.
Traitement hormonal de la ménopause
Les données sur l’utilisation de l’hormonothérapie dans la population étudiée ont été obtenues à partir du registre national des prescriptions qui fournit des informations sur toutes les ordonnances remboursées par les pharmacies danoises depuis 1995. L’utilisation de l’hormonothérapie à partir de 1995 et tout au long du suivi a été obtenue à partir des dossiers de prescription avec les codes anatomiques thérapeutiques chimiques (ATC) pertinents (tableau A dans le texte S1) et des informations sur les ingrédients actifs associés (type d’œstrogène ou de progestatif), l’unité de médicament, la taille de l’emballage, la voie d’administration et la date de dispensation.
Estrogen administered by systemic route is the main treatment of menopause vasomotor symptoms and, for women whose uterus is intact, treatment also includes progestin for the protection of the endometrium. Estrogen-progestogen combined treatment has therefore been the main exposure studied. Continuous use has been defined as the issuance of one or more orders for combined estroprogestive preparation (ATC G03F and unique preparation with ATC G03HB01) or simultaneous use of a systemic product based on single estrogen (ATC G03C) and a Productive Products alone (ATC G03D or the intrauterine device ATC G02BA03). In addition, continuous (ATC G03FA, DOSE DOSE DOSE of progestogen) and cyclic (ATC G03FB, progestogen at the end of a treatment cycle) treatment schemes have been identified.
To take into account the use of hormonal preparations other than the estrogen-progestogen combination, we have also recovered information on (1) the estrogen therapy alone; (2) Progestotherapy alone (used for hemorrhagic disorders of perimenopause); and (3) Vaginal estrogen (used to treat the geni-food syndrome of menopause-ATC G03CA03).
The duration of treatment of hormone therapy was calculated using the "Medicinmacro" program of the R "GitHub/Tagteam/Heaven" package. Information relating to prescription, including the date of delivery and the quantity of hormone therapy (packaging size, unit size and number of packaging), as well as the data on the dosage recommendations from the summary of the characteristics of the product served as the basis for the calculation. The treatment periods were calculated by assuming the use of the default dose recommended at the start of treatment. If a woman has obtained additional prescriptions, the program calculated (on the basis of the five most recent prescriptions) if the treatment could be continuous by assuming a minimum, maximum or default daily dose.
Women using both an estroprogestative combination and another hormonal therapy product during follow -up were classified as estroprogestative users. Women using both cyclical and continuous estroprogestatives have been classified in the category of mixed users. Estrogen users alone and progestoges alone, without the treatment periods, have been classified separately. Women who bought vaginal estrogens but no systemic hormone therapy were considered as vaginal estrogen users only. The association between the use of vaginal estradiol and the risk of SNC tumors has been reported in a separate study.
Meningioma and glioma
Le méningiome a été défini comme la première date de diagnostic validé de méningiome obtenu à partir du registre danois du cancer danois (Classification internationale des maladies, 10e révision
(CIM-10) : C70.0, C70.9, D32.0, D32.1, D32.9, D42.0, D42.1, D42.9 ; et
Classification internationale des maladies pour l’oncologie, 3e édition
(CIM-O-3) : 95300, 95301, 95303, 95310, 95311, 95313,
95320, 95321, 95323, 95330, 95331, 95333, 95340, 95370, 95373, 95381,
95383, 95391 et 95393) [18].
Le gliome a été défini comme la première date de diagnostic validé diagnostic validé de gliome (y compris glioblastome multiforme, astrocytome gliome multiforme, astrocytome de grade II et III, et oligodendrogliome de grade II et III ; CIM-10 :
C71.0-C71.9, D33.0-D33.2, D43.0-D43.2 ; et CIM-O-3 morphologie : 94403,
94003, 94013, 94103, 94113, 94503, 94513, 94603, 93801, 93803, 93813,
93823, 93831, 93900-94001, 94121-94401, 94413-94501).
Although the glioma did not serve as a negative control result defined a priori in our study, we expected different associations with exposure (i.e. menopausic hormone therapy) compared to those for meningioma, as reported with previous studies. Since the results for the two SNC tumors had to have comparable biases sources, any difference in associations could probably be attributed to the exhibition.
Facteurs de confusion potentiels
L’âge et le niveau d’éducation (école primaire uniquement, école secondaire uniquement, enseignement professionnel, enseignement universitaire, enseignement universitaire et doctorat) ont été considérés comme des facteurs de confusion démographiques et socio-économiques. En raison de l’association inverse entre les allergies et les tumeurs du SNC, les antihistaminiques (ATC R06A) et les médicaments anti-asthmatiques (ATC R03) ont été considérés comme des facteurs de confusion potentiels. En tant que caractéristiques descriptives de la population étudiée, nous avons également inclus des informations sur le diabète (médicaments antidiabétiques), l’utilisation de statines, d’aspirines et d’AINS, toutes définies à partir des ordonnances remplies.
Analyse statistique
La régression logistique conditionnelle a été utilisée pour calculer les rapports de risque ajustés (RR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC) pour les associations entre l’hormonothérapie et le méningiome ou le gliome dans les deux populations appariées.
Dans l’analyse principale, l’exposition a été regroupée en fonction du type d’hormonothérapie : (1) pas d’utilisation (référence) ; (2) œstrogène-progestatif (subdivisé en continu ou cyclique) ; (3) œstrogène seul ; (4) progestatif seul ; et (5) œstrogène vaginal seul. Dans des analyses secondaires, nous avons examiné les associations entre la durée cumulée du traitement (≤1 an ; >1-4 ans ; >4 ans) par œstrogène-progestatif continu, œstrogène-progestatif cyclique et progestatif seul et le risque de méningiome et de gliome.
Le statut d’utilisateur de l’hormonothérapie a été évalué dans une analyse séparée et défini en fonction du dernier jour de traitement avant la date de l’index : (1) actuel/récent 0 à 2 ans (dernier jour de traitement dans les 2 ans avant la date de l’index) ; (2) antérieur >2-5 ans (dernier jour de traitement dans les 2 à 5 ans avant la date de l’index) ; (3) antérieur >5-10 ans (dernier jour de traitement dans les 5 à 10 ans avant la date de l’index) ; et (4) antérieur >10 ans (dernier jour de traitement avant les 10 ans avant la date de l’index).
Les œstrogènes seuls systémiques sont utilisés par les femmes qui n’ont pas d’utérus. Par conséquent, une analyse distincte a évalué l’association entre l’utilisation d’œstrogènes seuls par voie systémique et le risque de méningiome ou de gliome dans la population cible clinique, c’est-à-dire les femmes hystérectomisées.
Une fenêtre de décalage d’un an avant la date de l’index (c’est-à-dire l’omission de toute prescription d’hormonothérapie dans l’année qui suit le diagnostic/appariement) a été systématiquement appliquée dans toutes les analyses afin de réduire la possibilité d’un biais de causalité inverse. Toutes les analyses ont également été réalisées avec un décalage de deux ans et sans décalage en tant qu’analyses de sensibilité.
Nous avons effectué des analyses de sensibilité post hoc parmi les femmes âgées de 50 à 55 ans entre 2000 et 2018. Les femmes les plus âgées de cette sous-population avaient 50 ans en 1995 (début du registre des prescriptions), ce qui permet une évaluation presque complète de l’exposition à l’hormonothérapie ménopausique à l’âge de la ménopause.
Toutes les analyses ont pris en compte le niveau d’éducation, les médicaments anti-asthmatiques et les antihistaminiques en tant que covariables et ont été réalisées à l’aide du logiciel statistique R, R Core Team (2020). Les valeurs P bilatérales ont été calculées à l’aide du test de Wald. Les valeurs P inférieures à 0,05 ont été considérées comme significatives.
Cette étude a été rapportée conformément à la ligne directrice STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) (liste de contrôle S1).
Déclaration d’éthique
La loi danoise stipule que les études basées sur les registres nationaux au Danemark ne nécessitent pas d’approbation éthique ou de consentement du patient. Cette étude a été approuvée par l’Agence danoise de protection des données (ID d’approbation : P-2019-280) et le Conseil danois des données de santé (ID d’approbation : FSEID-00005931).
Résultats
La cohorte nationale comprenait 789 901 femmes éligibles suivies pendant 8,5 millions d’années-personnes avec une durée de suivi médiane (premier troisième quartile) de 10,8 ans (5,0 ans à 17,5 ans). Au cours du suivi, un méningiome a été diagnostiqué chez 1 595 femmes (0,20 %) et un gliome chez 1 167 femmes (0,15 %). La constitution de la cohorte et des populations cas-témoins imbriquées est présentée dans l’image 1. L’âge médian au moment du diagnostic de méningiome et de gliome était de 60 ans (56 à 66 ans). Les caractéristiques des cas et des témoins dans les deux populations appariées sont précisées dans le tableau 1.
Image 1
Organigramme de l’établissement de la cohorte et des populations cas-témoins imbriquées.
Tableau 1
Caractéristiques des deux populations appariées.
| Méningiome (n = 1,595) | Contrôles (n = 15,950) | Glioma (n = 1.167) | Contrôles (n = 11,670) | ||
| Age au moment du diagnostique/appariement—médiane (années) | 60 (56–66) | 60 (56–66) | |||
| Durée médiane du suivi (années) | 8.9 (4.5–13.6) | 8.1 (3.7–12.3) | |||
| Year of diagnosis / average of the pairing | 2013 (2008–2016) | 2011 (2007–2015) | |||
| Use of hormone therapy | |||||
| Estrogen-progesting | 423 (26.5) | 3,785 (23.7) | 277 (23.7) | 2,827 (24.2) | |
| Continuously | 108 (25.5) | 872 (23.0) | 56 (20.2) | 624 (22.1) | |
| Cyclic | 170 (40.2) | 1,636 (43.2) | 131 (47.3) | 1,264 (44.7) | |
| Mixed | 129 (30.5) | 1,098 (29.0) | 76 (27.4) | 771 (27.3) | |
| Unknown | 16 (3.8) | 179 (4.7) | 14 (5.1) | 168 (5.9) | |
| Estrogens only | 33 (2.1) | 284 (1.8) | 21 (1.8) | 223 (1.9) | |
| Progestogy only | 143 (9.0) | 1,203 (7.5) | 99 (8.5) | 849 (7.3) | |
| Vaginal estrogen only | 215 (13.5) | 2,120 (13.3) | 155 (13.3) | 1,483 (12.7) | |
| Estrogen alone and progestin alone | <4 (<0.3) | 38 (0.2) | 4 (0.3) | 27 (0.2) | |
| Âge au début de la maladie – médiane (années) | |||||
| Hormonal treatment of menopause | 50 (47–53) | 50 (46–52) | 50 (47–53) | 50 (46–53) | |
| Vaginal estrogen | 56 (53–60) | 56 (53–60) | 56 (52–59) | 56 (53–60) | |
| Statut de l’utilisateur (traitement hormonal de la ménopause) | |||||
| Current user/recent 0-2 years | 143 (23.8) | 1,236 (23.3) | 103 (25.7) | 1,056 (26.9) | |
| Previous user> 2-5 years | 85 (14.1) | 752 (14.2) | 56 (14.0) | 602 (15.3) | |
| Previous user> 5-10 years | 149 (24.8) | 1,261 (23.7) | 95 (23.7) | 1,023 (26.1) | |
| Previous user> 10 years | 230 (38.2) | 2,150 (40.5) | 152 (37.9) | 1,312 (33.4) | |
| Level of education | |||||
| Primary school | 473 (29.7) | 5,225 (32.8) | 407 (34.9) | 3,875 (33.2) | |
| College and high school | 45 (2.8) | 424 (2.7) | 32 (2.7) | 299 (2.6) | |
| Vocational education | 668 (41.9) | 6,459 (40.5) | 476 (40.8) | 4,621 (39.6) | |
| University education | 325 (20.4) | 3,140 (19.7) | 206 (17.7) | 2,335 (20.0) | |
| University and doctorate | 84 (5.3) | 702 (4.4) | 46 (3.9) | 540 (4.6) | |
| Health -related variables | |||||
| Diabetes | 118 (7.4) | 991 (6.2) | 73 (6.3) | 644 (5.5) | |
| Asthma | 530 (33.2) | 5,011 (31.4) | 366 (31.4) | 3,474 (29.8) | |
| Statins | 397 (24.9) | 3,259 (20.4) | 238 (20.4) | 2,199 (18.8) | |
| Aspirin | 247 (15.5) | 1,893 (11.9) | 154 (13.2) | 1,267 (10.9) | |
| Antihistamine | 589 (36.9) | 5,539 (34.7) | 381 (32.6) | 3,779 (32.4) | |
| NSAID | 1,268 (79.5) | 12,217 (76.6) | 914 (78.3) | 8,794 (75.4) | |
Valeurs exprimées en nombre de femmes (%) ou en médiane (premier troisième quartile).
Statut d’utilisateur défini en fonction du dernier jour de traitement avant la date de l’index : (1) actuel/récent 0-2 ans – dans les 2 ans précédant la date de l’index ; (2) antérieur >2-5 ans – dans les 2 à 5 ans précédant la date de l’index ; (3) antérieur >5-10 ans – dans les 5 à 10 ans précédant la date de l’index ; et (4) antérieur >10 ans – avant les 10 ans précédant la date de l’index.
Combined estrogen-progenic users represented 26.5 % of meningioma cases (23.7 % of witnesses) and 23.7 % of gliomas (24.2 % of witnesses), with a median age at the start of treatment of 50 years (47 to 53 years). The majority of users of menopausic hormone therapy had their last day of treatment less than 5 years before the date of the index.
Parmi les cas de méningiome, 25,5 % des utilisatrices d’œstrogènes-progestatifs ont été exposées à un progestatif continu, tandis que 40,2 % ont été exposées à un progestatif cyclique. Pour les gliomes, les prévalences correspondantes étaient de 20,2 % et 47,3 %. Environ un tiers de toutes les utilisatrices d’œstrogènes-progestatifs avaient soit essayé un traitement continu et cyclique (27,3 ; 30,5%), soit ne pouvaient être catégorisées de manière fiable (3,8 ; 5,9%).
Sur l’ensemble des années-personnes d’utilisation de l’hormonothérapie ménopausique dans la cohorte, 90,3 % ont été administrées par voie orale, 7,9 % par voie transdermique et 1,8 % par d’autres voies d’administration (tableau A dans le texte S1). L’estradiol était le type d’œstrogène le plus utilisé (>96% de l’utilisation des œstrogènes). Les progestatifs les plus fréquemment utilisés dans les produits combinés oestroprogestatifs étaient la noréthistérone (74 %) et la médroxyprogestérone (13 %).
Progestin users alone represented 9 % of meningiomas and 8.5 % of gliomas cases. Among the progestogen preparations used, 68 % contained medroxyprogesterone, 14 % norethisterone and 12 % of levonorgestrel (intrauterine device). The detailed details of the use of hormone therapy in the cohort are specified in Table A in text S1.
The use of hormonal treatment according to the type and associations with meningioma and glioma are presented in image 2. With regard to the absence of use, the use of progenic estrogens has been associated with an increase in meningioma HR of 1.21; (95 % CI [1.06, 1.37] p = 0.005), but no HR glioma 1.00; (95 % CI [0.86, 1.16] p = 0.982). Continuous estroprogestative treatment has been associated with a moderate increase in meningiomal HR of 1.34; (95 % CI [1.08, 1.66] p = 0.008). Cyclic treatment has shown associations close to the unit for the meningiom of 1.13; (95 % CI [0.94, 1.34] p = 0.185) and the HR 1.05 glioma; (95 % CI [0.86, 1.29] p = 0.616). The use of a progestogen alone was associated with a slight increase in HR for meningioma 1,28; (95 % CI [1.05, 1.54] p = 0.012) and glioma 1.20; (95 % CI [0.95, 1.51] p = 0.117).
Image 2
HRs de l’utilisation de types d’hormonothérapie et de l’association avec les tumeurs du SNC.
Note de bas de page : Dans une cohorte distincte de femmes hystérectomisées, l’exposition aux œstrogènes seuls a donné un HR de 1,22 ; (IC à 95 % [0,90, 1,66] p = 0,20) pour le méningiome (122 cas et 1 179 témoins) et de 0,81 ; (IC à 95 % [0,55, 1,18] p = 0,27) pour le gliome (65 cas et 632 témoins) (tableau B dans le texte S1). Les estimations de l’exposition à des traitements non chevauchants à base d’œstrogènes seuls et de progestatifs, à des traitements mixtes ou inconnus à base d’œstrogènes et de progestatifs, et à des traitements vaginaux à base d’œstrogènes seuls sont présentées dans le tableau C de la partie S1 du texte. Ajusté en fonction du niveau d’éducation et de l’utilisation de médicaments anti-asthmatiques et d’antihistaminiques. IC, intervalle de confiance ; SNC, système nerveux central ; HR, rapport de risque.
Dans la cohorte distincte de femmes hystérectomisées, l’utilisation d’œstrogènes seuls par voie systémique a donné un HR de 1,22 (IC à 95 % [0,90, 1,66] p = 0,203) pour le méningiome (122 cas et 1 179 témoins) et un HR de 0,81 (IC à 95 % [0,55, 1,18] p = 0,267) pour le gliome (65 cas et 632 témoins) (tableau B dans le texte S1).
L’image 3 montre les HR pour les méningiomes et les gliomes en fonction de l’utilisation cumulative d’œstrogènes et de progestatifs et de l’utilisation de progestatifs seuls. L’utilisation cumulative d’œstrogènes-progestatifs en continu a été associée à une augmentation des HR pour le méningiome, mais pas selon un schéma durée-réponse cohérent. L’utilisation cumulative d’œstrogènes-progestatifs cycliques n’a pas été associée au risque de méningiome. Les intervalles de durée des traitements oestroprogestatifs n’ont pas été associés au risque de gliome. Bien que la précision statistique soit limitée, l’utilisation d’un progestatif seul a été associée à des estimations élevées du risque de méningiome qui augmentaient avec la durée cumulée du traitement. Pour le gliome, aucun schéma durée-réponse cohérent n’a été observé avec l’utilisation cumulative de progestatifs seuls.
Image 3
HRs de l’utilisation cumulative d’œstrogènes-progestatifs et de progestatifs seuls et association avec les tumeurs du SNC.
Note de bas de page : Ajusté en fonction du niveau d’éducation et de l’utilisation de médicaments anti-asthmatiques et d’antihistaminiques. SNC, système nerveux central ; HR, rapport de risque.
L’image 4 montre les associations entre les méningiomes et les gliomes et l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs en fonction du statut de l’utilisatrice (actuelle/récente versus antérieure), l’utilisation antérieure 5 à 10 ans avant la date de l’index montrant l’association la plus forte avec les méningiomes HR 1,26 ; (IC 95 % [1,01, 1,57] p = 0,044). L’utilisation actuelle/récente d’un progestatif seul présentait les HR les plus élevés pour le méningiome HR 1,64 ; (IC 95 % [0,90, 2,98] p = 0,104) et le gliome HR, 1,83 ; (IC 95 % [0,98, 3,41] p = 0,057). Le statut d’utilisatrice d’œstrogènes seuls n’a pas été systématiquement associé au méningiome, mais l’utilisation actuelle/récente a donné l’estimation la plus élevée : HR, 1,91 ; (IC 95 % [1,00, 3,65] p = 0,050).
Image 4
HRs de l’utilisation de l’hormonothérapie et des tumeurs du SNC en fonction du statut de l’utilisateur.
Note de bas de page : le statut d’utilisateur est défini en fonction du dernier jour de traitement avant la date de l’index : (1) actuel/récent 0-2 ans-environ 2 ans avant la date de l’index ; (2) antérieur >2-5 ans-environ 2 à 5 ans avant la date de l’index ; (3) antérieur >5-10 ans-environ 5 à 10 ans avant la date de l’index ; et (4) antérieur >10 ans-environ 10 ans avant la date de l’index. Ajusté en fonction du niveau d’éducation et de l’utilisation de médicaments anti-asthmatiques et d’antihistaminiques. SNC, système nerveux central ; HR, rapport de risques.
Les associations sont restées largement inchangées dans les analyses de sensibilité avec un décalage de deux ans et sans décalage (images A à F dans le texte S1) ainsi que dans l’analyse de sensibilité post hoc dans une sous-population avec un historique d’exposition presque complet autour de l’âge de la ménopause (tableau D dans le texte S1).
Discussion
Dans cette étude nationale basée sur la population et imbriquée dans une cohorte de femmes péri- ou post-ménopausées, l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs a été associée à un risque accru de méningiome, alors qu’il n’y avait pas de preuve d’un risque accru de gliome. L’association pour le méningiome était limitée à l’utilisation continue d’œstrogènes-progestatifs. L’utilisation antérieure d’œstrogènes-progestatifs, jusqu’à 10 ans avant le diagnostic, était associée à un risque accru. Des estimations de risque élevées ont également été observées pour l’utilisation de progestatifs seuls et le risque de méningiome et peut-être aussi de gliome. L’utilisation d’œstrogènes seuls par voie systémique n’a pas été associée au risque de gliome, mais une légère augmentation du risque de méningiome a été observée pour le traitement par œstrogènes seuls par voie systémique.
Estrogen and progestogen receptors are present in meningiomas and gliomas, so that exposure exogenous with female sex hormones could have an impact on tumor growth. The increase in the risk of meningioma observed in women using hormonal treatment of menopause in previous studies has been mainly attributed to the estrogen component, because stronger associations have been found with the use of estrogens alone than with the use of an estrogen-progestogen combination. However, we have found coherent associations for meningiomas with the continuous use of progenic estrogen and, in addition, with the use of progestins alone. Meningiomas express more progestin receptors than estrogenic receptors (88 % against 40 % in an immunohistochemical analysis; therefore, the use of progestins can possibly influence the development of meningiomas. Continuous combined hormone therapy includes a daily dose of progestogen, while cyclic therapies Progressive than at the end of a treatment cycle. A slight increase in the ODDS ratio (gold) adjusted (1.5; 1.0 to 2.2) for meningiom in the event of continuous use of estrogen -rogestatives, but not in the event of cyclic use (1.1; 0.7 to 1.6). In addition, in accordance with the results of two recent observational studies (2020 and 2021) on exposure to exogenous progestins and the risk of meningiom, we have found an increase in meningioma level in women using progestin -based preparations only.
Le traitement œstroprogestatif continu, tel qu’il est défini dans cette étude, n’inclut pas le dispositif intra-utérin libérant du lévonorgestrel. Bien qu’il puisse être utilisé comme composante progestative continue dans l’hormonothérapie combinée pour les femmes ménopausées, nous ne disposions pas d’une précision statistique suffisante pour examiner l’utilisation d’œstrogènes systémiques combinés au dispositif intra-utérin à libération de lévonorgestrel et les associations avec le méningiome. Cet aspect devrait donc être évalué dans de futures études.
Les résultats de notre étude contribuent à la compréhension de l’étiologie des tumeurs cérébrales en mettant en évidence la composante progestative des produits de thérapie hormonale comme facteur de risque potentiel de méningiome et peut-être aussi de gliome. En outre, bien que les risques absolus puissent être relativement faibles en raison de la rareté des tumeurs du SNC, nos résultats suggèrent que l’œstrogène-progestatif cyclique est une thérapie plus sûre en ce qui concerne le risque de méningiome. Le nombre croissant de preuves concernant le risque de méningiome lié à l’utilisation de progestatifs par les femmes appelle une attention scientifique.
A recent meta-analysis (2018) reported a reduction in the risk of glioma with the use of menopausic hormone therapy, but called for the realization of other studies with greater samples to deepen the results. In accordance with an anterior observational study, we found a generally neutral association between the use of menopausic hormone therapy and the risk of glioma.
Notamment, l’utilisation actuelle/récente de l’hormonothérapie ménopausique a été associée à un risque élevé de méningiome, alors que l’utilisation antérieure n’a pas révélé de risque accru. Cependant, la plupart des études précédentes étaient basées sur des périodes de suivi relativement courtes. Dans notre étude, nous avons constaté un risque accru de méningiome à la fois chez les utilisatrices actuelles/récentes d’œstrogènes-progestatifs et chez les utilisatrices antérieures (jusqu’à 10 ans avant le diagnostic de méningiome). Une explication possible des différences de résultats concernant l’utilisation antérieure est qu’une période de suivi prolongée et des échantillons de plus grande taille, comme dans notre étude, sont probablement nécessaires pour examiner l’influence du moment de l’exposition, ce qui est crucial dans les évaluations de résultats à évolution lente comme le méningiome.
Numerous studies based on registers and relating to associations between the use of hormonal treatment of menopause and the development of SNC tumors have included women aged 75 to 89 in their study populations. Consequently, these studies have not evaluated the relevant exposure around the perimeneopausic age for a significant proportion of the women included, which led to an underestimation of exposure in the studied population and a erroneous classification of users as non-users, thus attenuating potential associations between the use of menopausic hormone therapy and the risk of SNC tumor.
Among the strengths of the study are the importance of the national sample with long -term continuous monitoring, very valid meningioma and glioma diagnoses and detailed information on the use of hormone therapy. The Danish register of prescriptions provides complete data on the prescriptions executed from 1995; Consequently, only women aged 50 to 60 between 2000 and 2018 were included. Age restriction has made it possible to detect the use of hormone therapy around the age of menopause for most of the women included, thus reducing the bias towards zero value in many previous observation studies.
Cette étude présente des limites. Tout d’abord, seule une petite proportion de femmes au Danemark utilisait une thérapie hormonale transdermique et peu d’entre elles étaient des utilisatrices à long terme d’un progestatif seul. Par conséquent, nous n’avons pas pu évaluer l’influence des modes d’administration ou de l’utilisation à long terme de progestatifs seuls sur la survenue de tumeurs du SNC. Les associations entre l’utilisation de progestatifs et le risque de tumeur du SNC sont susceptibles de différer selon le type de progestatif. Dans notre étude, 74% de l’utilisation totale du traitement combiné contenait de la noréthistérone (13% contenait de la médroxyprogestérone) et 68% de l’utilisation totale de progestatif seul contenait de la médroxyprogestérone (26% contenait soit de la noréthistérone, soit du lévonorgestrel).
Second, since the prescription register started in 1995, we could not detect exposure to hormone therapy before 1995, which could lead to an underestimation of the associations observed. However, a post hoc sensitivity analysis on women whose exhibition history was almost complete confirmed our main results.
Likewise, information on the past use of hormonal contraceptives before 1995 was not available. It is therefore not possible to exclude any potential confusion, since the former users of hormonal contraceptives were more likely to have recourse to menopause hormone therapy.
Finally, due to the observational nature of the study, we cannot exclude residual confusion due to unbeknown or unknown risk factors for SNC tumors. However, many factors related to lifestyle have been the subject of in -depth studies and have not had an impact on the risk of meningioma or glioma; We therefore do not think that the residual confusion factors had a major influence on our results. In addition, we expect the two results of our study (that is to say meningioma and glioma) largely share the same sources of residual biases and measured and not measured factors. Our observation that associations with meningioma and glioma were substantially different makes it possible that the difference is the result of the exposure (that is to say hormone therapy), thus reinforcing the probability of a causal link between the use of menopausic hormones and the results.
Due to its design, an overwhelmed case study with an appropriate matching of incidence densities provides the same rate reports as if the complete cohort was analyzed in a prospective manner. However, the absolute risk estimation was not possible in the context of an overwhelmed case study.
In conclusion, the use of progening estrogens has been associated with an increased risk of meningioma, regardless of the status of the user (current/recent or old), while there was no evidence of an increased risk of glioma.
Les traitements œstroprogestatifs continus, mais non cycliques, étaient systématiquement associés à un risque accru de méningiome. L’utilisation de progestatifs seuls a été associée au risque de méningiome et potentiellement aussi au risque de gliome. L’utilisation d’œstrogènes seuls par voie systémique ou vaginale n’a pas été associée au risque de gliome, mais les œstrogènes seuls par voie systémique peuvent être associés au risque de méningiome.
Other studies are necessary to assess our results and explore the long -term use of progestins alone and the risk of SNC tumors, since this study suggests a role of progestins in the etiology of SNC tumors.
