Study the characteristics of surgical meningiomas in patients who have taken ACP and compare this population to a control group that has not taken ACP (Androcur).

Charles Champeaux‑Depond^1,2 · Joconde Weller³ · Sebastien Froelich¹ · Agnes Sartor⁴

Original article here

Summary

Contexte : Étudier les caractéristiques des méningiomes chirurgicaux chez les patientes ayant pris de l’ACP et comparer cette population à un groupe témoin n’ayant pas pris de l’ACP.

Matériels et méthodes  : Nous avons traité la base de données française du Système National des Données de Santé (SNDS) pour retrouver les cas appropriés opérés entre 2007 et 2017.

Results : 

•  1,101 patients (3.8%) who used to gain ACP and underwent meningiom surgery were extracted from a national cohort based on the population of 28,924 patients.
• The median age at the time of the prescription of the ACP was 42 years ei [36,7-48,9]. The median time between the start of the APC and surgery was 5.5 years IS [3,1-7.9]. The median age at the time of surgery was significantly lower in patients treated with ACP (47, IS [42-54]) compared to the population not treated by ACP (61 years old, IS [51-70], p <0.001).
• The median dose of ACP was 40 g, IS [19-72]. There was a strong correlation between the ACP dose and the duration (R = 0.58, 95%CI [0.54-0.62], p <0.001). The base of the average skull was the most frequent location (39%) with an earlier insertion of the base of the skull being also much more frequent compared to the usual population with 21.9% of the tumor.
• Cette prédominance de la base du crâne pour les méningiomes associés à l’ACP est hautement significative (p < 0,001). L’augmentation de la dose d’ACP a augmenté le risque d’avoir de multiples chirurgies du méningiome (p < 0,001) et de multiples localisations du méningiome (p < 0,001). Le classement des tumeurs n’a pas été modifié par le traitement par l’ACP (p = 0,603).
• Meningiomas benign or grade I represented 92%, atypical or grade II 6.1%and clever or grade III 1.9%.

Conclusion Au cours des 10 dernières années, un nombre important de méningiomes induits par l’ACP ont été enlevés, modifiant la pyramide globale de l’âge au moment de la chirurgie pour les patientes. Ces tumeurs surviennent bien avant l’âge habituel et sont localisées préférentiellement sur la base antérieure et moyenne du crâne.

Mots clés Méningiome · Cyprotérone · SNDS · Progestatif · Epidémiologie

Abbreviations

 ACP Cyproterone Acetate

IS Interquartile Ecart

1- Department of Neurosurgery, Lariboisière Hospital, 2, rue Ambroise- Pare, 75475 Paris Cedex 10, France

2- Inserm U1153, Statistic and Epidemiologic Research

Center Sorbonne Paris Cité (Cress), Eccsrra Team, University of Paris, Paris, France

3- Regional health agency, 2bis, avenue Georges Brassens, CS 61002, 97743 Saint Denis Cedex 9, France

4- CHU Toulouse, obstetric gynecology pole, Viguier Paule Hospital, 31059 Toulouse, France

Introduction

Les méningiomes sont des néoplasmes généralement non malins, à croissance lente, issus des cellules méningothéliales de l’arachnoïde. Ils constituent les tumeurs intracrâniennes extra cérébrales les plus fréquentes, représentant 36,8 % dans le registre central des tumeurs cérébrales des États-Unis [1]. La classification 2016 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) des tumeurs affectant le système nerveux central (SNC) reconnaît trois grades de méningiomes [2]. Les méningiomes de grade I de l’OMS, ou méningiomes bénins (MB), surviennent pour deux tiers chez les femmes et ont généralement une bonne évolution [3, 4].

The Méningiomes de Grade III of the MS WHO or Maline Méningiomes (MM) are rare and aggressive neoplasms whose prognosis is bad [5]. The behavior and the outcome of the atypical meningiomas of the Grade II of the WHO (MA) are intermediate [6, 7]. The vast majority (~ 90%) of meningiomas are mild, the malignant forms being rare, representing only 1 to 3% [1, 8].

Although Grade II meningiomas have only been recognized in approximately 5 % of cases, after the changes to the diagnostic criteria in the 2007 WHO classification, they represent around 10 % today. In the most recent classification of the 2016 WHO SNC, no molecular prognostic marker has been introduced for the classification of meningiomas, which is always based solely on histological criteria subject to sampling and observation biases [2].

Les options de prise en charge comprennent une surveillance régulière, notamment en cas de méningiome incident, le contrôle des symptômes, l’excision chirurgicale, la radiothérapie et parfois la chimiothérapie, mais une résection maximale sûre et adaptée reste le traitement de choix. La plupart des méningiomes sont sporadiques et leur incidence en France est d’environ 5/100 000 personnes par an [3, 4]. Les rayonnements ionisants sont le seul facteur de risque sans équivoque identifié, bien que d’autres aient été suspectés. Des preuves suggèrent l‘influence des hormones sexuelles car les méningiomes sont connus pour être hormonosensibles et expriment généralement des récepteurs de la progestérone (PR). Malgré l’expression abondante des PR, que l’on retrouve dans 88% des méningiomes, on ignore cependant comment l’expression des PR est régulée, d’autant plus que les récepteurs aux œstrogènes sont pratiquement absents de ces tumeurs [9, 10].

Un progestatif est un médicament qui produit des effets similaires à ceux de la progestérone naturelle. Les progestatifs synthétiques ou progestines sont utilisés seuls ou en association avec des œstrogènes, le plus souvent dans la contraception hormonale et l’hormonothérapie de la ménopause. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement d’affections gynécologiques, pour favoriser la fertilité, abaisser les taux d’hormones sexuelles à diverses fins, et pour d’autres indications. Des études antérieures suggèrent que l’hormonothérapie pourrait jouer un rôle dans le développement des méningiomes. Parmi toutes les progestines disponibles en France, l’acétate de cyprotérone (ACP) vendu sous la marque Androcur® qui a un effet anti-androgène, progestatif et antigonadotrope est indiqué chez les femmes uniquement dans l’hirsutisme sévère altérant la vie quotidienne. Il a été démontré que l’exposition pendant plus d’un an à de fortes doses d’ACP augmentait le risque de méningiome [11].

Les bases de données médico administratives (BDMA) sont des dépôts massifs de données de santé collectées à des fins diverses. Elles peuvent contenir des demandes de remboursement de frais médicaux, des dossiers de services de santé, des procédures médicales, des prescriptions et des diagnostics. Les BDMA fournissent une variété de données déjà stockées avec un processus de collecte constant et souvent croissant [12]. Elles englobent une très large population et souvent la nation entière, ce qui garantit une puissance statistique élevée sans biais liés à la représentativité d’un échantillon. Les BDMA peuvent être utilisées pour mener des études épidémiologiques et évaluer les pratiques médicales. L’utilisation de ces bases de données est moins coûteuse que la réalisation d’enquêtes spécifiques auprès de populations dédiées en permettant un accès rapide aux données recueillies dans un format standardisé [13].

A cet égard, l’ouverture récente de l’accès au Système National des Données de Santé (SNDS) est une excellente opportunité pour réaliser des études sanitaires complètes au niveau national. Le SNDS comprend de nombreuses informations telles que les données démographiques, les actes médicaux et chirurgicaux avec les diagnostics associés ou la date de décès [13]. Il évolue continuellement vers un enrichissement par des informations médicales [13].

Environ 3 000 patients sont opérés d’un méningiome chaque année en France. Il existe très peu d’études de cohorte portant sur l’ACP et les méningiomes et l’on sait peu de choses sur l’histoire naturelle des méningiomes associés à l’ACP. En utilisant cette base de données unique, nous avons cherché à évaluer la relation entre l’ACP et les méningiomes retirés chirurgicalement car à ce jour, une telle recherche n’a pas été réalisée en France.

Objective

The objective was to assess the characteristics of the meningiomas operated in patients who have taken ACP and to compare this population to a wider control group having not taken ACP.

Material and methods

• We carried out a retrospective study descriptive observational and analytical based on a national population.
• Les méningiomes incidents jamais opérés n’ont pas été pris en compte dans cette étude ; seules les tumeurs traitées chirurgicalement ont été prises en compte. Les données ont été extraites du Système National des Données de Santé (SNDS), la base de données médico-administrative nationale française.
• Les patients ayant subi la résection chirurgicale d’un méningiome entre 2007 et 2017 ont été inclus. Les cas ont été extraits à l’aide d’un algorithme combinant deux variables telles que décrites précédemment : le type de procédure chirurgicale identifié par la Classification commune des actes médicaux (CCAM) et le diagnostic principal selon la Classification internationale des maladies (CIM-10) comme décrit précédemment [3, 14, 15].
• Les méningiomes ont été classés en 8 localisations anatomiques en fonction de leur insertion dans la base durale, après une catégorisation supplémentaire des 40 codes CCAM visant à décrire la résection de tumeurs intracrâniennes extra cérébrales. Les patients de sexe masculin et ceux âgés de moins de 18 ans n’ont pas été pris en compte dans cette étude. Les patients n’ayant eu qu’une prescription d’une boîte d’ACP ont été exclus de cette étude (n = 56).
• La population féminine ACP a été comparée à une population féminine non ACP plus importante servant de groupe témoin. Les 56 patientes ont été complètement exclues de l’analyse et n’ont pas été transférées dans le groupe témoin.

Statistical methods

For the description of the cohort presented in Table 1, the continuous variables are reported in the form of a means and standard deviations or medians and interquartile deviations (IS) for non -Gaussian distribution variables; The categorical variables are reported in the form of frequencies and proportions. All tests were bilateral and statistical significance was defined with an alpha level of 0.05 (p <0.05). The analyzes were carried out with the SAS Enterprise guide Version 7.15, the programming language and the R software environment for statistical calculation and graphics (R version 4.0.2 (2020-06-22)) [16]. The statistical program and the workflow were written in R Markdown V2 with RSTUDIO® for dynamic and reproducible research [17].

Results

Population description

• 1,101 women (3.8%) accustomed to ACP and having undergone meningiom surgery were extracted from a national cohort based on the population of 28,924 patients who underwent meningiomal surgery between 2007 and 2017.
• L’âge médian au moment de la prescription de l’ACP était de 42 ans EI [36,7-48,9].
• Le délai médian entre le début de l’ACP et la chirurgie était de 5,5 ans EI [3,1-7,9]. L’âge médian au moment de la chirurgie était significativement plus bas chez les patients traités par ACP (47 ans, EI [42-54]) par rapport à la population non ACP (61 ans, EI [51-70], p < 0,001) (Tableau 1 et Fig. 1a, b).
• When they were available, treatment indications were, for example, ovarian dysfunction (3.1 %), endometriosis (2.4 %), hypertrichosis (2.5 %), uterus leiomyoma (1.5 %).
• La dose médiane d’ACP était de 40 g, EI [19-72], ce qui correspond à une durée médiane de traitement de 5,2 ans, EI [2,6-7,7]. 356 patients (32,3 %) ont reçu 60 g d’ACP ou plus. Il y avait une forte corrélation entre la dose d’ACP et la durée. Une longue durée d’absorption de l’ACP était corrélée à une dose élevée d’ACP (r = 0,58, 95%CI [0,54-0,62], p < 0,001).
• La base du crâne moyenne était la localisation la plus fréquente (39%), l’insertion de la base du crâne antérieure étant également beaucoup plus fréquente par rapport à la population habituelle avec 21,9% de la tumeur. Cette prédominance de la base du crâne pour les méningiomes associés à l’ACP est hautement significative (p < 0,001). (Tableau 1 et Fig. 1d).
• Une dose d’ACP de 40 g ou plus a augmenté de manière significative le risque d’avoir de multiples chirurgies du méningiome à des moments différents (11,3 %) (p < 0,001) et de multiples localisations du méningiome (17,3 %) (p < 0,001) (Fig. 1f).
• Si l’ACP a été associée à une modification significative de l’âge au moment de la chirurgie du méningiome et de sa localisation, le classement de la tumeur n’a cependant pas été modifié par le traitement par ACP (p = 0,603). Les méningiomes bénins ou de grade I représentaient 92%, les atypiques ou de grade II 6,1% et les malins ou de grade III 1,9% (Tableau 1, Fig. 1e).

Table 1 Characteristics of patients (n = 1101)

Variable Pas de cyprotérone n = 16 158 Cyprotérone n = 1 101     p-value

Age Surgery (continuous) A 61, 51–70 47, 42—54 <0.001

Classification tumors (5 cat.)

<40 years 1325 (8.2%) 217 ​​(19.7%)

<40 to> 50,2506 (15.5%) 486 (44.1%)

<50 to> 60,3828 (23.7%) 256 (23.3%)

<60 to> 70,4711 (29.2%) 112 (10.2%)

> 70                                         3788 (23.4%)                                                 30 (2.7%)                   < 0.001

Location

Cranial convexity 3817 (23.6%) 254 (23.1%)

Anterior skull base 2038 (12.6%) 241 (21.9%)

FALX CEREBRI 1250 (7.7%) 49 (4.5%)

Average skull base 3303 (20.4%) 429 (39%)

PARSAGITTAL 1515 (9.4%) 52 (4.7%)

Skull posterior base 2147 (13.3%) 64 (5.8%)

Dorsal Epine 1977 (12.2%) 11 (1%)                    < 0.001

Tumor classification

Benign 14,940 (92.5%) 1013 (92%)

Atypical 878 (5.4%) 67 (6.1%)

Maligne 340 (2.1%) 21 (1.9%) 0.6

Dose (g) - 40, 19–72

Duration (years) - 5.2, 2.6—7.7

Time between the start of cyproterone and surgery (years) - 5.5, 3.1—7.9

Time between the end of cyproterone and surgery (years) - 0.2, 0—0.8

Cyproterone stop before surgery - 534 (48.5%)

Judgment of my cyproterone during the last follow -up - 762 (69.2%)

p-les valeurs affichées en gras ont atteint la signification statistique

a Médian et EI Ecart interquartile

Discussion

Main results

Dans cette étude, nous avons évalué les caractéristiques des méningiomes traités chirurgicalement après traitement par ACP en utilisant la base de données nationale de l’assurance maladie française SNDS. Dans notre cohorte principale de 28 924 patients, la forme bimodale de la courbe pour les patients de sexe féminin nous fait nous interroger sur cette caractéristique inhabituelle non rapportée précédemment dans les études épidémiologiques sur les méningiomes (Fig. 1a) [1, 20, 21].

Il semble que cette caractéristique inattendue puisse être liée aux traitements hormonaux [22]. Weill et al. ont identifié 253 777 femmes qui avaient l’habitude de prendre au moins 3 g d’ACP entre 2007 et 2014 [22]. Les diagrammes de densité de la sous-figure 1b ont confirmé cette suspicion et montrent une distribution des âges au moment de la chirurgie bien séparée et beaucoup plus jeune pour les patientes ayant pris de l’ACP, avec un âge médian au moment de la chirurgie du méningiome inférieur de 14 ans par rapport à la population non ACP (p < 0,001). Une série de 30 cas confirme nos résultats avec un âge moyen au moment de la chirurgie de 50 ans pour les méningiomes induits par l’ACP contre 58 ans pour le groupe contrôlé [23]. L’ACP était la molécule la plus suspectée d’être responsable de ce second pic à 51 ans visible sur la sous-figure 1a.

Two other molecules, Chlormadinone acetate (Lotéran) and Nomestrol (Lotényl) acetate, also largely prescribed in the French female population, are also suspected of increasing the risk of meningioma and will therefore be studied in the near future [24].

We found a median time between the start of ACP treatment and 5.5 years surgery, IS [3.1-7.9] or about 66.1 g of ACP for uninterrupted treatment of 50 mg per day, 20 days a month for 5.5 years. In fact, the median total dose taken by the patient is a little lower (40 g, IS [19-72]) due to the periods of interruption of treatment. However, meningioma can only develop when a sufficient cumulative dose has been reached for sufficient treatment period.

For Portet et al. 86.7% of 30 patients had prolonged exposure of more than 10 years and Bernat et al. found an average exposure duration of 18.6 years with an average dose of 40 g [23, 25]. Patients who used to take 40 g or more ACP had a significantly higher number of meningiomous locations (17.3%) compared to those who have taken fewer ACP (4%, p <0.001). This is also true for a dose of 60 g (21.1 %, against 5.2 %, p <0.001) and if we take into account the number of neurosurgical interventions (14.3 %) compared to those who took fewer ACP (3.3 %, p <0.001). The resulting curves are sigmoid functions (fig. 1F).

Boundaries

Les points forts du SNDS résident à la fois dans le nombre élevé de patients et dans l’exhaustivité des données disponibles auprès de tous les hôpitaux de France. La représentativité de la base de données est quasi parfaite, puisqu’elle inclut l’ensemble de la population du pays, soit près de 68 millions d’habitants, constituant ainsi l’une des plus grandes BDMA au monde [13].

However, this data was not initially collected for research purposes and they can therefore be subject to random or systematic measurement errors, which can have consequences when defining the populations studied, events and covariables. Important variables such as the quality of resection are not recorded in the SNDS [26]. The retrospective nature of this study, as well as the lack of clarity concerning the reasons for treatment without random assignment, must be taken into account when evaluating the results.

Les études basées sur la BDMA sont construites à partir de ce qui est disponible en elles, ce qui limite parfois les possibilités d’explorer des associations potentielles intéressantes. Malgré ces limites, le SNDS est un outil inestimable pour évaluer le devenir des méningiomes. Il offre un moyen incomparable d’explorer les associations avec d’autres pathologies, médicaments ou traitements combinés qui n’ont pas pu être évalués auparavant. De plus, l’utilisation de ces bases de données est moins coûteuse que la réalisation d’enquêtes spécifiques dans des populations dédiées.

Interpretation

Le rôle des hormones sexuelles dans le développement des méningiomes intracrâniens a été proposé comme une hypothèse pour expliquer la prédominance de ces tumeurs chez les femmes. Bien que ce lien soit suspecté depuis longtemps, il n’a pas été quantifié jusqu’à récemment ; des études épidémiologiques antérieures ayant donné des résultats contradictoires [27]. Wigertz et al. ont été parmi les premiers à trouver un risque élevé de méningiome associé à l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif [28].

An increased risk has been found in menopausal women who have already used a hormone substitute treatment (rib report (RC) = 1.7 CI 95 % [1.0-2.8]) and in hormonal contraceptives with prolonged action for 10 years or more (RC = 2.7 CI 95 % [0.9-7.5]) [28].

Le risque de méningiome lié à l’ACP a été suspecté pour la première fois chez des patients transsexuels nécessitant de fortes doses d’ACP [29]. Cea-Soriano et al. ont confirmé l’augmentation significative du risque de méningiome chez trois hommes utilisant de fortes doses d’ACP [27]. D’autres rapports sur des patients transsexuels homme-femme ont confirmé ces résultats [30, 31]. Nota et al. ont conclu que le traitement hormonal transsexuel est associé à un risque plus élevé de méningiomes chez les transsexuelles, probablement lié à l’ACP [32].

Les observations de méningiomes, souvent multiples, chez les utilisateurs de fortes doses d’ACP ont fait naître la suspicion que cette substance pouvait favoriser la croissance rapide de méningiomes préexistants ou nouveaux. On a donc légitimement émis l’hypothèse que si l’ACP stimule le développement de méningiomes, son arrêt devrait conduire à la diminution de la tumeur. Des études de cas de régression de méningiomes après l’arrêt de l’ACP ont confirmé cette idée chez les femmes ou les transsexuels [33, 34].

Il a donc été suggéré que la gestion conservatrice des méningiomes induits par l’ACP pourrait être la meilleure option étant donné que la régression spontanée peut se produire après l’arrêt du traitement, y compris l’amélioration des symptômes [35].

La pratique actuelle en cas de méningiome probable induit par l’ACP est l’arrêt du traitement et la surveillance régulière par IRM (https ://www.ema.europ a.eu/en/news/restrictio ns-use-cypro teron e-due-meningioma -risk) [25, 33-37].

Generalization

L’ACP est indiqué dans l’hirsutisme sévère éventuellement lié à un syndrome des ovaires polykystiques à la posologie de 50 mg par jour. En fait, il a été largement utilisé en France, souvent en dehors de son indication officielle comme par exemple moyen de contraception, traitement de l’acné ou dysfonctionnement ovarien.

Weill et al. ont trouvé qu’environ 80% des prescriptions d’ACP étaient en dehors des indications officielles [22]. On peut supposer que l’ACP était surtout utilisé comme moyen de contraception dans notre cohorte, puisque seulement 14,5 % des patients avaient un diagnostic connexe de problème gynécologique ou endocrinien. L’ACP est également présent en plus petites quantités (2 mg) dans les contraceptifs oraux combinés pour traiter la séborrhée, l’acné, l’hypertrichose et l’alopécie modérée liée aux androgènes. Weill et al. ont trouvé un risque relatif de méningiome de 6,6 IC95% [0, 1, 4, 11] au-dessus de 3 g d’ACP et un effet dose marqué (hazard ratio ajusté = 21,6 IC95% [5, 8, 10, 43]) au-dessus de 60 g [22].

Pour Gil et al. les patients exposés à de fortes doses d’ACP ont montré un risque accru de méningiome de 11,4 95%CI [4,3-30,8] [11]. Bien que l’association entre l’ACP et le développement de méningiomes intracrâniens soit maintenant établie, les mécanismes sous-jacents restent inconnus. On a rapidement remarqué que les méningiomes induits par l’ACP se développaient probablement près de la base du crâne et préférentiellement sur la partie antérieure ou moyenne [29]. Dans notre étude, les méningiomes induits par l’ACP à la base du crâne étaient les plus fréquents (39%), contrairement à la convexité crânienne qui est la localisation incontestablement la plus habituelle dans la population générale avec 23,6% dans l’étude de cohorte principale.

For Portet et al. A significant relationship links the ACP and the location of the skull base where 86.7% of the meningiomas were inserted [23]. In addition, Bernat et al. suggested that patients with multiple tumors used ACP for a longer period (20.4 years on average) than the two patients with a single meningioma (10 years).

L’ACP ne favorise pas la survenue de méningiomes agressifs, une conclusion soutenue par l’étude de Portet et al. qui a d’ailleurs trouvé une association positive entre l’histologie méningothéliale ou microkystique et l’ACP [23].

En octobre 2018, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé avait émis plusieurs recommandations parmi lesquelles la nécessité de suivre une indication plus rigoureuse de prescription et de réaliser une IRM cérébrale en début de traitement et régulièrement du traitement par l’ACP ne peut être supprimée (hirsutisme sévère). Cette orientation a été renforcée en juillet 2019 par l’obligation pour le prescripteur d’informer annuellement le patient du risque associé au méningiome de l’ACP qui doit en retour remplir et cosigner une attestation pour obtenir le traitement en pharmacie. Ainsi, le niveau de prescription de l’ACP qui était autorisé en France en 1980 a dramatiquement diminué.

La prise en charge conservatrice des méningiomes induits par l’ACP étant l’attitude recommandée compte tenu de la régression habituelle après l’arrêt du traitement, combinée à la diminution drastique de la prescription d’ACP, nous devrions observer dans un avenir proche, une légère diminution de la fréquence de résection des méningiomes autour de 50 ans et donc la disparition de cette distribution bimodale.

Conclusion

Over the past 10 years, a significant number of meningiomas induced by the ACP have been removed, modifying the global age pyramid at the time of surgery for patients. These tumors occur long before the usual age and are preferentially located on the anterior and average skull base.

Remerciements Les auteurs tiennent à remercier Marjorie Boussac, Julius Kemme, et EL Mehdi GABBAS du CNAM pour leur aide dans l’extraction des données.

Contributions des auteurs CC : conception et design, acquisition des données, analyse et interprétation des données ; rédaction et révision du manuscrit, approbation finale. JW : conception et design, acquisition des données, analyse et interprétation des données ; révision du manuscrit, approbation finale. SF : conception et design. AS : conception et design, révision du manuscrit, approbation finale.

funding None

Disponibilité des données et du matériel Restreint, les auteurs n’ont pas la permission de partager les données. Disponibilité du code Sur demande.

Compliance with ethical standards

Conflit d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt.

Approbation éthique Cette étude a été menée selon les directives éthiques pour la recherche épidémiologique conformément aux normes éthiques de la Déclaration d’Helsinki (2008), auprès de la Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL), un comité d’éthique national indépendant, numéro d’autorisation : 2008538 ; selon les directives RECORD pour les études menées à partir de données de santé collectées en routine et, selon les directives SAMPL [18, 19].

Consentement éclairé Le consentement éclairé n’était pas requis en raison de la nature rétrospective de l’étude. Le SNDS crypte les informations personnelles des patients pour protéger la confidentialité et fournit aux chercheurs des numéros d’identification anonymes.

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